遺伝子情報制御部門
概要 研究概要
 

 当部門は,遺伝子情報の制御に関する性ホルモン作用機構の解明に力を注いでおり,加齢性疾患とホルモン依存性がんの病因・診断・治療に密接に関連するステロイドホルモン,特にエストロゲンとアンドロゲンの作用機構の解析を進めています.
 エストロゲンとアンドロゲンは、それぞれ女性および男性の生殖系の発達・機能調節に重要であるとともに,骨粗鬆症・サルコペニアなどのロコモティブ症候群、乳がんや前立腺がんなどのホルモン依存性がんを始めとした様々な疾患に深く関与する性ホルモンです.ホルモン減少・欠乏症は、更年期障害のみならず、代謝や免疫系等の多彩な組織における機能変化にもつながります.ホルモン依存性がんにおいてはホルモン感受性の有無が診断・治療において重要であり、感受性がんに対してはホルモン作用を抑制する内分泌療法が行われています.
 私たちは,次世代シーケンス解析と全ゲノム情報を組み合わせて,性ホルモン受容体を介する転写調節機能の解析およびホルモン標的遺伝子の同定・制御機構の解析を行うことにより,性ホルモン作用の分子メカニズムと遺伝子制御ネットワークの解明を目指しています.エストロゲン標的遺伝子として私たちが同定した乳がん増悪因子であるTRIM25/EfpはRINGフィンガーを有するTRIMファミリー蛋白質であり、標的蛋白質を分解するユビキチンリガーゼとして機能します.Efpと同じ蛋白質ファミリーである各種TRIM蛋白質についても、ホルモン依存性がんにおける臨床的意義と分子メカニズムの解明を目指しています.エストロゲン標的遺伝子としてCOX7RPはミトコンドリア酸素呼吸に関わる呼吸鎖複合体間で構成される「超複合体」の形成促進因子であることを世界に先駆けて発表し、COX7RPを過剰に発現するマウスはマラソンランナー型の運動持久力を持つことを明らかにしました.現在、ミトコンドリア超複合体と健康長寿・老化の関係について機能解析を進めています.
 性ホルモン受容体シグナルと関連するマイクロRNAや長鎖非コードRNA等の非コードRNAの機能解析も進めており,RNA結合蛋白質を介するエピゲノム制御によるがん病態ならびに治療抵抗性獲得メカニズムの解明にも力を注いでいます.がん研究については、乳腺外科・産婦人科・泌尿器科をはじめとする臨床教室との共同研究にて各種の病型のがん組織から細胞を採取し、三次元培養法にて長期に「がん起始細胞」を培養し、この細胞を用いて超免疫不全マウス移植腫瘍を作製する実臨床に近似した実験系の構築を行い、難治性がん病態メカニズムの解明、新規予防・診断・治療法の開発を進めています.

Fig.1.

図1

 
 
スタッフ スタッフ
客員教授(部門長)  井上 聡
教 授  堀江 公仁子
講 師  池田 和博
助 手  佐藤 航
特任研究員  柴  祥子
特別協力研究員  水戸部 悠一
大学院(博士課程)  川端 英孝, 飯野 薫, 北山 沙知
大学院(修士課程)  細川 雅矢
特別研究学生  滑川 剛史, 長澤 さや, 鎌田 修平, 楊 久榮
特任研究補助員  鈴木 友子, 寺本 亜矢子
テーマ 研究テーマ
性ホルモン作用の分子メカニズムと標的遺伝子の転写制御機構カスケードの解明
1)
性ホルモン受容体標的ネットワークの体系的探索と転写・エピゲノム制御機構の解明
2)
ミトコンドリア超複合体の代謝・老化・がんにおける機能解明
3)
患者由来三次元培養法と異種移植腫瘍を活用したがん起始細胞の特性と治療抵抗性病態の
解明
4)
ユビキチンリガーゼTRIMファミリー蛋白質の老化・がんにおける機能解明
5)
加齢性疾患発症にかかわる遺伝子の包括的探索と制御機構の解析と臨床応用
リンク 関連研究会ホームページ
がん三次元培養研究会
文献 主要文献
Takayama KI, Suzuki T, Fujimura T, Takahashi S, Inoue S. COBLL1 modulates cell morphology and facilitates androgen receptor genomic binding in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 115:4975-4980,(2018).
[PMID: 29686105]
Miyazaki T, Ikeda K, Sato W, Horie-Inoue K, Inoue S. Extracellular vesicle-mediated EBAG9 transfer from cancer cells to tumor microenvironment promotes immune escape and tumor progression. Oncogenesis 7:7, (2018).
[PMID: 29362448]
Takayama KI, Suzuki T, Tanaka T, Fujimura T, Takahashi S, Urano T, Ikeda K, Inoue S. TRIM25 enhances cell growth and cell survival by modulating p53 signals via interaction with G3BP2 in prostate cancer. Oncogene 37: 2165-2180, (2018).
[PMID: 29379164 ]
Shiba S, Ikeda K, Horie-Inoue K, Nakayama A, Tanaka T, Inoue S. Deficiency of COX7RP, a mitochondrial supercomplex assembly promoting factor, lowers blood glucose level in mice. Sci Rep 7:7606,(2017).
[PMID: 28790391 ]
Takayama KI, Suzuki T, Fujimura T, Yamada Y, Takahashi S, Homma Y, Suzuki Y, Inoue S. Dysregulation of spliceosome gene expression in advanced prostate cancer by RNA-binding protein PSF. Proc Natl Acad Sci U S A 114:10461-10466,(2017).
[PMID: 28893982 ]
Azuma K, Shiba S, Hasegawa T, Ikeda K, Urano T, Horie-Inoue K, Ouchi Y,Amizuka N, Inoue S. Osteoblast-Specific γ-Glutamyl Carboxylase-Deficient Mice Display Enhanced Bone Formation With Aberrant Mineralization. J Bone Miner Res 30:1245-1254, (2015).
[PMID: 25600070]
Takayama K, Misawa A, Suzuki T, Takagi K, Hayashizaki Y, Fujimura T, Homma Y, Takahashi S, Urano T, Inoue S. TET2 repression by androgen hormone regulates global hydroxymethylation status and prostate cancer progression. Nat Commun 6:8219,(2015).
[PMID: 26404510]
Ikeda K, Shiba S, Horie-Inoue K, Shimokata K, Inoue S. A stabilizing factor for mitochondrial respiratory supercomplex assembly regulates energy metabolism in muscle. Nat Commun 16:4:2147, (2013).
[PMID: 23857330]
Takayama K, Horie-Inoue K, Katayama S, Suzuki T, Tsutsumi S, Ikeda K, Urano T, Fujimura T, Takagi K, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Aburatani H, Hayashizaki Y, Inoue S. Androgen-responsive long noncoding RNA CTBP1-AS promotes prostate cancer. EMBO J 12:1665-1680,(2013).
[PMID: 23644382]
Urano T, Saito T, Tsukui T, Fujita M, Hosoi T, Muramatsu M, Ouchi Y, Inoue S. Efp targets 14-3-3σ for proteolysis and promotes breast tumour growth. Nature 417:871-875,(2002).
[PMID: 12075357]

   
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