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研究概要 |
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当部門は，遺伝子情報の制御に関するホルモン作用機構の解明を目指し，老年病とホルモン依存性癌の病因・診断・治療に密接に関連するステロイド，特にエストロゲンとアンドロゲンの作用機構の解析に力を入れています．
エストロゲンとアンドロゲンは、それぞれ女性および男性の生殖系の発達・機能調節に重要であるとともに，乳癌や前立腺癌などのホルモン依存性癌を始めとした様々な疾患に深く関与する性ホルモンです．ホルモン依存性癌においてはホルモン感受性の有無が診断・治療において重要であり、感受性癌に対してはホルモン作用を抑制する内分泌療法が行われています。ホルモン減少・欠乏症は、更年期障害のみならず、代謝や免疫系の機能変化にもつながるため、補充療法が行われています．
私たちは，ステロイド受容体を介する転写調節機能の解析およびホルモン標的遺伝子の同定・制御機構の解析を行うことにより，ステロイド作用の分子メカニズム解明を目指しています．近年明らかになったヒト全ゲノム情報とDNAチップ・プロテオーム解析による網羅的解析を組み合わせることにより，ステロイドならびに核内受容体標的遺伝子制御ネットワークの体系的解析を進めております．ホルモン作用異常による疾患モデルとしては，遺伝子改変技術を応用したノックアウトマウス・トランスジェニックマウスの作製に力を注いでいます．私たちは独自に開発したゲノム結合部位クローニング法により，新規エストロゲン応答遺伝子の複数同定に成功しており，その１つとしてEfpを発見しました．Efpはエストロゲン応答性RINGフィンガー蛋白質であり，ユビキチンリガーゼとして機能して細胞周期のブレーキ(14-3-3σ)を蛋白質分解することにより，細胞周期を進行させることを明らかにしました．さらに、この酵素はRNAウイルスの細胞内センサーであるRIG-Iをユビキチン化して活性化することにより感染防御機構に深く関わることも示しております．これらを基盤として、私たちは RINGフィンガー蛋白質による蛋白質分解・修飾を介した新たな遺伝子制御ネットワークの解明を進めています．
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図1 |
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スタッフ |
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| ■客員教授(部門長) |
井上 聡 |
| ■准教授 |
堀江 公仁子 |
| ■講 師 |
池田 和博 |
| ■助 手 |
佐藤 航 |
| ■特任研究員 |
伊地知 暢広 |
| ■ポストドクター |
遠藤 弘史，宮崎 利明 |
| ■特任技術員 |
柴 祥子，田中 大輔，兒玉 啓輔，大石 貴史 |
| ■特別研究学生 |
丸山 洋二郎, 氏平 崇文 |
| ■特任研究補助員 |
佐藤 明美 |
| ■非常勤実験助手 |
鈴木 友子, 山賀 亮之介 |
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研究テーマ |
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| ステロイド・核内受容体作用の分子メカニズムとホルモン標的遺伝子の制御機構カスケードの解明 |
1) |
ステロイド作用を受ける核内受容体の転写調節機構の解析 |
2) |
ステロイド・核内受容体標的遺伝子の体系的探索と制御機構の解析 |
3) |
ユビキチンリガーゼによる蛋白質分解・修飾を介した遺伝子制御ネットワークの解析 |
4) |
加齢性疾患発症にかかわる遺伝子の網羅的探索と制御機構の解析 |
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主要文献 |
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1) |
Poeck H, Bscheider M, Gross O, Finger K, Roth S, Rebsamen M, Hannesschlager N, Schlee M, Rothenfusser S, Barchet W, Kato H, Akira S, Inoue S, Endres S, Peschel C, Hartmann G, Hornung V, Ruland J.
Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production. Nat Immunol 11: 63-69, (2010).
[PMID: 19915568] |
2) |
Takayama K, Tsutsumi S, Suzuki T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Kaneshiro K, Fujimura T, Kumagai J, Urano T, Sakaki Y, Shirahige K, Sasano H, Takahashi S, Kitamura T, Ouchi Y, Aburatani H, Inoue S.
Amyloid precursor protein is a primary androgen target gene that promotes prostate cancer growth. Cancer Res 69: 137-142, (2009).
[PMID: 19117996] |
3) |
Azuma K, Urano T, Horie-Inoue K, Hayashi S, Sakai R, Ouchi Y, Inoue S.
Association of estrogen receptor alpha and histone deacetylase 6 causes rapid deacetylation of tubulin in breast cancer cells. Cancer Res 69: 2935-2940, (2009).
[PMID: 19318565] |
4) |
Gack MU, Albrecht RA, Urano T, Inn KS, Huang IC, Carnero E, Farzan M, Inoue S, Jung JU, Garcia-Sastre A.
Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I. Cell Host Microbe 5: 439-449, (2009).
[PMID: 19454348] |
5) |
Gack MU, Shin YC, Joo CH, Urano T, Liang C, Sun L, Takeuchi O, Akira S, Chen Z, Inoue S, Jung JU.
TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity. Nature 446:916-920, (2007).
[PMID: 17392790] |
6) |
Takayama K, Kaneshiro K, Tsutsumi S, Horie-Inoue K, Ikeda K, Urano T, Ijichi N, Ouchi Y, Shirahige K, Aburatani H, Inoue S.
Identification of novel androgen response genes in prostate cancer cells by coupling chromatin immunoprecipitation and genomic microarray analysis. Oncogene 26:4453-4463, (2007).
[[PMID: 17297473] |
7) |
Ichikawa T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Blumberg B, Inoue S.
Steroid and Xenobiotic Receptor SXR Mediates Vitamin K2-activated Transcription of Extracellular Matrix-related Genes and Collagen Accumulation in Osteoblastic Cells. J Bio Chem 281:16927-16934, (2006).
[PMID: 16606623] |
8) |
Ogushi T, Takahashi S, Takeuchi T, Urano T, Horie-Inoue K, Kumagai J, Kitamura T, Ouchi Y, Muramatsu M, Inoue S.
Estrogen receptor-binding fragment-associated antigen 9 is a tumor-promoting and prognostic factor for renal cell carcinoma. Cancer Res 65:3700-3706, (2005).
[PMID: 15867365] |
9) |
Ikeda K, Ogawa S, Tsukui T, Horie-Inoue K, Ouchi Y, Kato S, Muramatsu M, Inoue S.
Protein Phosphatase 5 is a negative regulator of estrogen receptor-mediated transcription. Mol Endocrinol 18:1131-1143, (2004).
[PMID: 14764652] |
10) |
Urano T, Saito T, Tsukui T, Fujita M, Hosoi T, Muramatsu M, Ouchi Y, Inoue S.
Efp targets 14-3-3σ for proteolysis and promotes breast tumour growth. Nature 417:871-875, (2002).
[PMID: 12075357] |
11) |
Ogawa S, Fujita M, Ishii Y, Tsurukami H, Hirabayashi M, Ikeda K, Orimo A, Hosoi T, Ueda M, Nakamura T, Ouchi Y, Muramatsu M, Inoue S.
Impaired estrogen sensitivity in bone by inhibiting both estrogen receptor α and β pathways. J Biol Chem 275:21372-21379, (2000).
[PMID: 10806217] |
12) |
Orimo A, Inoue S, Minowa O, Tominaga N, Tomioka Y, Sato M, Kuno J, Hiroi H, Shimizu Y, Suzuki M, Noda T, Muramatsu M.
Underdeveloped uterus and reduced estrogen responsiveness in mice with disruption of the estrogen-responsive finger protein gene, which is a direct target of estrogen receptor α. Proc Natl Acad Sci USA 96:12027-12032, (1999).
[PMID: 10518570] |
13) |
Inoue S, Kondo S, Muramatsu M.
Identification of target genes for a transcription factor by genomic binding site (GBS) cloning. In: Latchman DS, eds. Transcription Factors -A Practical Approach. 2nd ed. New York: Oxford University Press. pp. 165-178, (1999) |
14) |
Lin RJ, Nagy L, Inoue S, Shao W, Miller WH Jr, Evans RM.
Role of the histone deacetylase complex in acute promyelocytic leukaemia. Nature 391:811-814, (1998).
[PMID: 9486654] |
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