遺伝子情報制御部門
概要 研究概要
 

 当部門は,遺伝子情報の制御に関するホルモン作用機構の解明を目指し,加齢性疾患とホルモン依存性がんの病因・診断・治療に密接に関連するステロイド,特にエストロゲンとアンドロゲンの作用機構の解析に力を入れています.
 エストロゲンとアンドロゲンは、それぞれ女性および男性の生殖系の発達・機能調節に重要であるとともに,乳がんや前立腺がんなどのホルモン依存性がんを始めとした、様々な疾患に深く関与する性ホルモンです.ホルモン依存性がんにおいてはホルモン感受性の有無が診断・治療において重要であり、感受性がんに対してはホルモン作用を抑制する内分泌療法が行われています。ホルモン減少・欠乏症は、更年期障害のみならず、代謝や免疫系の機能変化にもつながるため、補充療法が行われています.
 私たちは,ステロイド受容体を介する転写調節機能の解析およびホルモン標的遺伝子の同定・制御機構の解析を行うことにより,ステロイド作用の分子メカニズム解明を目指しています.ヒト全ゲノム情報と次世代シーケンス・プロテオーム解析等による網羅的解析を組み合わせることにより,ステロイドならびに核内受容体標的遺伝子制御ネットワークの体系的解析を進めております.ホルモン作用異常による疾患モデルとしては,遺伝子改変技術を応用したノックアウトマウス・トランスジェニックマウスの作製に力を注いでいます.私たちは独自に開発したゲノム結合部位クローニング法により,新規エストロゲン応答遺伝子の複数同定に成功しており,その1つとしてEfpを発見しました.Efpはエストロゲン応答性RINGフィンガー蛋白質であり,ユビキチンリガーゼとして機能して細胞周期のブレーキ(14-3-3σ)を蛋白質分解することにより,細胞周期を進行させることを明らかにしました.さらに、この酵素はRNAウイルスの細胞内センサーであるRIG-Iをユビキチン化して活性化することにより感染防御機構に深く関わることも示しております.これらを基盤として、私たちは RINGフィンガー蛋白質による蛋白質分解・修飾を介した新たな遺伝子制御ネットワークの解明を進めています.

Fig.1.

図1

 
 
スタッフ スタッフ
客員教授(部門長)  井上 聡
教 授  堀江 公仁子
講 師  池田 和博
助 手  佐藤 航
特任研究員  柴  祥子
ポストドクター  水戸部 悠一
大学院(博士課程)  杉谷 郁子, 川端 英孝, 飯野 薫
大学院(修士課程)  細川 雅矢
特別研究学生  奥村 俊之, 黒木 奈月, 滑川 剛史, 長澤 さや, 鎌田 修平, 楊 久榮
特任研究補助員  鈴木 友子
テーマ 研究テーマ
ステロイド・核内受容体作用の分子メカニズムとホルモン標的遺伝子の制御機構カスケードの解明
1)
ステロイド作用を受ける核内受容体の転写調節機構の解析
2)
ステロイド・核内受容体標的遺伝子の体系的探索と制御機構の解析
3)
ユビキチンリガーゼによる蛋白質分解・修飾を介した遺伝子制御ネットワークの解析
4)
加齢性疾患発症にかかわる遺伝子の網羅的探索と制御機構の解析
リンク 関連研究会ホームページ
がん三次元培養研究会
文献 主要文献
Takayama K, Misawa A, Suzuki T, Takagi K, Hayashizaki Y, Fujimura T, Homma Y, Takahashi S, Urano T, Inoue S. TET2 repression by androgen hormone regulates global hydroxymethylation status and prostate cancer progression. Nat Commun 6:8219,(2015).
[PMID: 26404510]
Ikeda K, Horie-Inoue K, Ueno T, Suzuki T, Sato W, Shigekawa T, Osaki A, Saeki T, Berezikov E, Mano H, Inoue S. miR-378a-3p modulates tamoxifen sensitivity in breast cancer MCF-7 cells through targeting GOLT1A. Sci Rep 5:13170, (2015).
[PMID: 26255816]
Azuma K, Shiba S, Hasegawa T, Ikeda K, Urano T, Horie-Inoue K, Ouchi Y,Amizuka N, Inoue S. Osteoblast-Specific γ-Glutamyl Carboxylase-Deficient Mice Display Enhanced Bone Formation With Aberrant Mineralization. J Bone Miner Res 30:1245-1254, (2015).
[PMID: 25600070]
Miyazaki T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Kondo T, Takahashi S, Inoue S. EBAG9 modulateshost immune defense against tumor formation and metastasis by regulating cytotoxic activity of T lymphocytes. Oncogenesis 3:e126, (2014).
[PMID: 25365482]
Ikeda K, Shiba S, Horie-Inoue K, Shimokata K, Inoue S. A stabilizing factor for mitochondrial respiratory supercomplex assembly regulates energy metabolism in muscle. Nat Commun 16:4:2147, (2013).
[PMID: 23857330]
Takayama K, Horie-Inoue K, Katayama S, Suzuki T, Tsutsumi S, Ikeda K, Urano T, Fujimura T, Takagi K, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Aburatani H, Hayashizaki Y, Inoue S. Androgen-responsive long noncoding RNA CTBP1-AS promotes prostate cancer. EMBO J 12:1665-1680,(2013).
[PMID: 23644382]
Takayama K, Tsutsumi S, Katayama S, Okayama T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Urano T, Kawazu C, Hasegawa A, Ikeo K, Gojyobori T, Ouchi Y, Hayashizaki Y, Aburatani H, Inoue S. Integration of cap analysis of gene expression and chromatin immunoprecipitation analysis on array reveals genome-wide androgen receptor signaling in prostate cancer cells. Oncogene 5:619-630,(2011).
[PMID: 20890304]
Takayama K, Tsutsumi S, Suzuki T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Kaneshiro K, Fujimura T, Kumagai J, Urano T, Sakaki Y, Shirahige K, Sasano H, Takahashi S, Kitamura T, Ouchi Y, Aburatani H, Inoue S. Amyloid precursor protein is a primary androgen target gene that promotes prostate cancer growth. Cancer Res 69: 137-142,(2009).
[PMID: 19117996]
Ichikawa T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Blumberg B, Inoue S. Steroid and Xenobiotic Receptor SXR Mediates Vitamin K2-activated Transcription of Extracellular Matrix-related Genes and Collagen Accumulation in Osteoblastic Cells. J Bio Chem 281:16927-16934,(2006).
[PMID: 16606623]
Urano T, Saito T, Tsukui T, Fujita M, Hosoi T, Muramatsu M, Ouchi Y, Inoue S. Efp targets 14-3-3σ for proteolysis and promotes breast tumour growth. Nature 417:871-875,(2002).
[PMID: 12075357]

   
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