埼玉医科大学雑誌

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原　著

前立腺癌再燃時におけるガンマセミノプロテイン（γ-Sm）の予後因子としての有用性について

岩渕　和明

埼玉医科大学泌尿器科学教室
〔平成14年3月11日受付〕

The Clinical Usefulness of Gamma-Seminoprotein as a Prognostic Factor at Relapse of The Prostage Cancer
KAZUAKI IWABUCHI (Department of Urology Saitama Medical School, Moroyama, Iruma-gun, Saitama 350-0495, Japan)

　In the present report, it was clarified whether or not cancer markers, namely prostate specific antigen (PSA) and gamma-seminoprotein (γ-Sm ), could predict the prognosis for recurrent prostate cancer. Of 139 patients who were diagnosed with prostate cancer over a ten year period between January 1989 and December 1998, data obtained from 43 patients with recurrent prostate cancer were statistically analyzed. Levels of PSA andγ-Sm were measured using the enzyme immunoassay (EIA) method. These patients with relapse prostate cancer were divided into two groups with respect to the median of each marker. Differences in survival periods following relapse were compared by the Kaplan-Meier method. Although PSA andγ-Sm/PSA ratio　did not have any statistically significant effect on survival, the 50% survival for the lowγ-Sm group (2 years and 7 months) was significantly longer than that for the highγ-Sm group (1 year and 2 months). Also, theγ-Sm/PSA ratio at the time of relapse was significantly lower than that at the initial treatment. As a result, even though PSA was totally ineffective in predicting prognosis following relapse,γ-Sm was shown to be a useful prognostic factor following relapse.
Keywords: prostate cancer, gamma-seminoprotein, prostate specific antigen, free-to-total prostate specific antigen ratio, cancer marker
J Saitama Med School 2002;29:177-180
(Received March 11, 2002)

　緒　言

　前回，治療前に測定された前立腺特異抗原（PSA），ガンマセミノプロテイン（γ-Sm）値およびその比が予後の推測に役立つかを検討し，γ-Sm/PSA比（≒Free/Total PSA ratio）およびγ-Smが予後推定因子として有用であることを報告した．
　しかし，再燃前立腺癌についてはScherらの指摘のごとくAndrogen independent，hormone sensitiveとAndrogen independent，hormone resistantなものの混在が推測されており¹⁾，したがって，再燃後の生存期間にも，ホルモンの均一性の介在があるかも知れないし，何を指標にすると再燃後の予後を推測できるかも不明である．
　また，これらについての検討はほとんどなされていない．
　今回，43例の前立腺癌症例において再燃確認時点でのPSA，γ-Smの腫瘍マーカーならびにその比により再燃以後の予後を推定しうるかを検討したので報告する．

対象と方法

　埼玉医科大学泌尿器科においては，1989年1月より1998年12月までの10年間に，前立腺針生検材料，経尿道的前立腺切除術および恥骨上式前立腺摘出術の手術標本に対し前立腺癌と病理診断がなされたのは139件である．これらの症例のうち再燃が確定診断された43例を対象に再燃時のPSA，γ-Smについて検討を行った．
　PSAはマーキットM-PA（enzyme immunoassay法，正常値：3.6 ng/ml以下），γ-Smはフィルスタットγ-Sm（enzyme immunoassay法，正常値：4.0 ng/ml以下）を用いた．定期の追跡は通常約３ヶ月ごとの測定がなされているが，再燃が疑われた場合には毎月1回の測定を行った．
　また，前立腺癌の臨床病期分類（Stage）および病理学的組織分類（Grade）は前立腺癌取り扱い規約に準じた¹⁴⁾．
なお，再燃の判定基準は　
　･ PSA値が正常域をはずれ，かつ前値の50％以上の上昇を2回認めたもの．
　･前立腺局所再燃を認めたもの．
　･新たなる転移巣の出現を認めたもの．
のいずれかをみたすものとした．
　再燃と判定した時点でのPSA，γ-Smの単独，γ-Sm/PSA比を中央値で低値および高値2群にわけ，高値群・低値群間群について，再燃後の生存期間の差異についてKaplan-Meier法により解析した．生存曲線間ではlog-rank検定を用いて有意差を検討した．
　なお，前立腺癌症例には高齢者が多く，死因について癌死と他因死の区別が必ずしも容易でないため，今回の検討ではこれらを死亡例として一括して解析した．
　マーカーおよび比に関して相関係数はSpearmanの順位相関を用いて求めた．
　初期治療前と再燃時のマーカーおよび比の比較にはWilcoxonの符号付順位検定を用いた．
　群分けしたマーカーと比ごとに対する背景因子の有意差検定にはWilcoxonの順位和検定と分割表分析によるχ²検定を行った．
　検定には市販のStatView4.5（Abacus Concepts社）を用いた．

　結　果

1.背景因子
　症例43例の年齢は43－84歳，平均70.3歳，中央値68歳であった．
　初期治療開始より再燃までの期間は7－359週，中央値70週であった．
　再燃後観察期間は1－345週，中央値74週（28週，115週）であった．
　再燃例の初期治療時のStageはAが1例，Cが4例，D₂が38例であった．初期治療は非エストロジェン療法が34例（除精術：6例，LH-RLアゴニスト＋非ステロイド性抗アンドロジェン剤（chlormadinone acetate 100 mg/dayまたはflutamide 375 mg/day）：28例），エストロジェン療法（diethylstilbestrol phosphate 300 mg/day）が9例であった．
　また再燃後の治療としてはエストロジェン療法（diethylstilbestrol phosphate 300 mg/day）が34例，非ステロイド性抗アンドロジェン療法（flutamide 375 mg/day）が2例，化学療法（fluorouracil，etoposide，cisplatin：ただし投与量・期間は症例で異なる）が14例，放射線療法（60 Gy/6週）が2例，副腎皮質ホルモン少量投与療法（prednisolone 10 mg/day）が8例であった．なお，これらには重複しているものが存在する．
　マーカーおよびその比の中央値（最低値－最高値）はPSA（ng/ml）が初期治療前が130（1.0-4380），再燃時が20.0（0.8-1390）で有意に初期治療前が高値（p＜0.001）であった．γ-Sm（ng/ml）は初期治療前が82.0（1.0-4190），再燃時が5.6（0.9-100.0）で有意に初期治療前が高値（p＜0.001）であった．γ-Sm/PSA比は初期治療前が0.70（0.05-3.27），再燃時が0.24（0.006-3.11）で有意に初期治療前が高値（p＜0.005）であった（Table 1）．
　マーカーの相関ではPSA：γ-Smは初期治療前が＋0.826，再燃時が＋0.539であった．PSA：γ-Sm/PSA比は初期治療前が－0.132，再燃時が－0.234であった．γ-Sm：γ-Sm/PSA比は初期治療前が＋0.089，再燃時が＋0.269であった（Table 2）．
2.再燃後生存期間への影響
　全症例43例におけるPSAおよびγ-Sm/PSA比においては有意な生存への影響を認めなかった（Fig. 1，Fig. 2）．
　γ-Smでは低値群の再燃後50 %生存期間が2年7ヶ月，高値群は1年2ヶ月と低値群が有意に良好であり（p＜0.005，Fig. 3），γ-Smの高値群と低値群間における再燃時PSA，初期治療時Grade，Stageでは有意差は認められず，年齢，γ-Sm/PSA比ではγ-Sm低値群で年齢が有意に高く（p＜0.05），γ-Sm/PSA比が有意に低くなる（p＜0.001）ことが認められた（Table 3）．
　また，年齢別の再燃後生存期間の比較では有意に高齢者群が予後良好であった（p＜0.05，Fig. 4）が年齢の高値群と低値群間における再燃時PSA，γ-Sm/PSA比，初期値治療時Grade，Stageに有意差は認められず，γ-Smだけに高齢者群でγ-Smが有意に低くなる（p＜0.05）ことが認められた（Table 4）．
　さらに初期治療が非エストロジェン療法である34例に限定した検討でも再燃時PSAおよびγ-Sm/PSA比においては有意な生存への影響を認めず，再燃時γ-Smでは低値群が有意に再燃後の良好な生存期間の延長が認められた（p＜0.05）．

　考　察

　再燃確認の時点で測定されたPSA値はその後の予後推定する因子としては力価が小さく，臨床的意義は少ないと考えられた．
　一方，年齢が加味されたときには再燃時γ-Sm値がその後の予後と深く相関していることが示唆されていた．
　年齢が再燃後の予後に相関し，予後推定因子のひとつであることについて，高齢者の結腸²⁾，肺³⁾，胸部^4,5)，前立腺⁶⁾，腎臓⁷⁾，メラノーマ⁸⁾などでは進行が遅延がするという報告があり^9-11)，再燃前立腺癌においても同様である可能性が予測される．
　また，初診時のγ-Sm/PSA比は予後因子として有用であったものの一旦再燃をみた後の予後の予測に関して有力なものではなかった．この理由として，初診時および再燃時に測定される各々のマーカー値間の背景の差異，さらに再燃診断時の癌病勢（Stageを規定する因子）の不均一性，症例数の違い，などが考えられたが原因を明示することはできなかった．
　黒川らはPSA ratioは治療による影響を受けず変化しないと報告している¹²⁾．しかし，今回の研究では再燃時にγ-Sm/PSA比は有意に低下した（p＜0.05）．これはSteinらによる再燃時のPSA ratio低下の報告と合致したものである¹³⁾．なお，γ-Sm/PSA比はPSA ratioと約同等のものであることは前述した．黒川らによっては4週間後の一時点のPSA ratioが検討されたが，今回の検討症例は，初期治療開始より長期間（中央値1年5ヶ月）にわたって経過観察が行われたものであり，観察期間による差異と考える．
　今後γ-Sm（Free PSA）の研究がさらに進むことが予想される．今回の検討結果はこのFree PSAが再燃の時点において予後予測を可能にする有用な因子となりうる可能性を示唆するものであった．

　結　語

　前立腺癌の再燃時において前立腺特異抗原（PSA）の値により再燃後の予後の推定はできなかったにもかかわらず，ガンマセミノプロテイン（γ-Sm）値が再燃後の予後因子としても有用であることが示唆された．
（本論文の要旨は第66回日本泌尿器科学会東部総会において発表した．）

　謝　辞

　最後に本検討を行うにあたり御指導いただいた埼玉医科大学泌尿器科学教室　岡田耕市教授，加藤幹雄助教授に深謝いたします．

　参考文献

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14) 日本泌尿器科学会・日本病理学会編.泌尿器科・病理　前立腺癌取り扱い規約　第2 版．東京；金原出版;1992.