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Thesis
全身性エリテマトーデス患者におけるカルシニューリン阻害薬投与による T細胞受容体ζ鎖の発現回復と臨床効果に関する研究

近藤　恒夫
臨床医学研究系　内科学　リウマチ・膠原病内科学

医学博士　甲第1217号　平成24年11月16日 （埼玉医科大学）

【背景と目的】
　全身性エリテマトーデス（SLE）の病因として，我々はT細胞の近位部シグナル伝達異常に注目し，T細胞受容体ζ鎖（TCRζ鎖）の発現低下を報告してきた．T細胞の活性化を抑制するカルシニューリン阻害薬（CNI）であるタクロリムスがループス腎炎に有効で使用されているが，CNIがSLE患者T細胞のTCRζ鎖発現に与える影響については報告がない．さらにTCRζ鎖発現と臨床効果との関連に関しても不明であるため，これらを明らかにすることを目的とした．

【方法】
　対象は1997年のアメリカリウマチ学会のSLEの分類基準を満たし，新規にCNIを投与された26症例．CNI投与前と投与後で，TCRζ鎖の発現を免疫ブロット法で測定し，年齢，性がマッチした健常者11人と比較検討した．SLEの活動性評価は，SLEDAIと，主治医が1つ以上の病態で有効と判断した症例の割合（主治医評価）の2つの方法で行った．

【結果】
　26例中20症例はタクロリムスを，6症例はシクロスポリンが投与された．男女比3：23，平均年齢44.7歳で，ステロイド併用率は88.5％，ステロイド量はプレドニゾロン換算で平均21.0 mg/日であった．治療対象病態は，関節炎9例，血球減少7例，腎症7例，発疹6例の順で多く，投与前のSLEDAIは平均6.0±4.9と比較的低かった．CNI投与前のTCRζ鎖発現は全26症例中，20症例（77％）で低下，平均発現量は健常者の55％であった．CNI投与後には，投与前にTCRζ鎖の発現が低下していた20症例中10症例（全体の38％）で回復した（P＜0.01）．SLEDAIは投与前平均6.0±4.9が，投与後3.3±3.4と改善した（P＜0.05）．また主治医評価で有効症例は58％であった．TCRζ鎖の変化と臨床病態の改善との関連を検討したところ，TCRζ鎖非回復群では投与前後のSLEDAIに有意差は認めなかったが（P＝0.56），TCRζ鎖回復群においては，SLEDAIは投与前7.4±2.1，投与後は2.1±0.7と有意に低下した（P＜0.05）．主治医評価でも，TCRζ鎖回復群において有効率は80％と高く，TCRζ鎖非回復群に比べ高かった（P＜0.05）．

【結論】
　SLE末梢血T細胞において発現低下しているTCRζ鎖がCNIの投与により回復しうることを初めて明らかにした．これはCNIがカルシニューリンを阻害しT細胞活性化を抑制するだけでなく，TCRζ鎖の発現を回復させる別の機序を有する可能性が考えられた．さらにTCRζ鎖発現の回復と臨床病態の改善との間に関連を認め，TCRζ鎖発現がSLEの病態に関与する可能性が示唆された．