医学部− 83 −山本晃士1-4、森隆1-4、小山直基1、岡田祥子1、龍前真也1、潮田陽一2、秋山慶介2、青木志津子3、瀬戸山由美子41研究部動物実験施設（第1研究棟1-2F）2研究部RI研究施設（第1研究棟3F）3研究部電子顕微鏡施設（本館5F）4研究部共同利用研究施設（第2研究棟1・3F）アミロイド前駆体蛋白（amyloid β-protein precursor，APP）をβ-・γ-セクレターゼが切断して Aβが産生される（図左）。この経路が亢進すると、アミロイド β-蛋白（amyloid β-protein，Aβ）が増産して病態が悪化する。この Aβ産生経路に加えて、脂質・コレステロール調節を担うアポリポ蛋白 E（apolipoprotein E, apoE）が N-端-APP に結合すると、Aβが増産する機構が存在する（図左）。我々が報告した新機構では、APPがゴルジ体から細胞膜に輸送・蓄積し、Aβが増産され病態が悪化する。さらに、この新機構を阻害するペプチドも見出しており、Aβの輸送・蓄積機構を標的とした新規治療法が期待される（図右）。アルツハイマー病の治療標的として apoE-N 端-APP 結合を研究し、apoE 側の結合部位を低密度リポ蛋白受容体（low-density lipoprotein receptor, LDLR）結合領域（133-152 アミノ酸配列）と特定した。加えて、apoE-ペプチド（ApoEp）である 133-152アミノ酸配列の N 末端に、6 個の lysine（K）残基を付加した結合阻害ペプチド（6KApoEp）を合成した。ApoE と競合してアミロイド前駆体蛋白に結合し、Aβの産生経路を阻害する。進行中の研究は、アルツハイマー病の革新的なペプチド治療薬を開発することである。得意な技術（ノウハウ）遺伝子改変マウスの系統維持。行動・認知機能解析、生化学的解析（蛋白・ペプチド解析・mRNA解析）、神経病理学的解析。知的財産・論文・学会発表論文Sawmiller D, Koyama N, Fujiwara M, Segawa T, Maeda M, Mori T. Targeting apolipoprotein E and N-terminal amyloid β-protein precursor interaction improves cognition and reduces amyloid pathology in Alzheimerʼs mice. J Biol Chem, 2023, 299 (7): 104846. doi: 10.1016/j.jbc.2023.104846.構成員研究概要アルツハイマー病の治療薬の開発研究部 教授 森 隆キーワード アルツハイマー病 病態モデルマウス アポリポプロテイン E アミロイド前駆体蛋白
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