Original
Effects of edaravone against glomerular injury in rats with chronic puromycin aminonucleoside nephrosis

Tokushi Nakajima, Koichi Kanozawa, Tetsuya Mitarai
Department of Nephrology and Hypertension, Saitama Medical Center, Saitama Medical University

<Background> Excessive oxidants play roles in the pathogenesis of glomerular injury. Several studies have demonstrated protective effects of edaravone, a free radical scavenger, against renal injury. To clarify the protective effects of edaravone, we investigated changes in chemical markers of lipid peroxidation and renal histology in rats with chronic puromycin aminonucleoside (PAN) nephrosis (C-PAN).
<Methods> C-PAN was induced by intraperitoneal injections of PAN (130 mg/kg on day 1 and 60 mg/kg on day 14). Rats administered normal saline served as controls (n＝5). C-PAN rats were divided into two groups (each group: n＝4). In one group (C-PAN＋Eda), rats received 3.0 mg/kg/day of edaravone for five weeks. Blood and urinary samples were collected every week. Animals were sacrificed at the end of experiment for histological analysis.
<Results> In C-PAN＋Eda rats, urinary excretion of albumin and 8-isoPGF2α were significantly decreased compared with that in C-PAN rats (p＜0.01), whereas levels of urinary thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) did not differ between the two groups. On histological examination, the scores for glomerular injury and area positive for 4-HNE were significantly lower in C-PAN＋Eda than in C-PAN rats (p＜0.05, p＜0.01, respectively). Infiltration of macrophages was also suppressed in C-PAN＋Eda rats.
<Conclusion> Edaravone treatment of C-PAN was able to decrease albuminuria and to ameliorate glomerular injury. Levels of several markers related to oxidative stress and lipid peroxidation were reduced after treatment, accompanied by reduction of macrophage infiltration and decrease in apoptotic cells in the glomeruli. These findings indicate that edaravone has protective effects against the glomerular injury observed in C-PAN nephrosis.

J Saitama Medical University 2010; 37: 1-10
（Received October 18, 2021/Accepted February 17, 2022）

Keywords: 1) oxidative stress, 2) puromycin aminonucleoside, 3) edaravone, 4) lipid peroxidation

原 著
消化管異物83例の臨床的検討

山本　龍一， 加藤　真吾， 原田　舞子， 小板橋　絵理， 天野　芙美， 林　健次郎， 青山　徹， 平井　紗弥可， 知念　克哉， 可児　和仁， 石田　周幸， 宮城　直也， 櫻田　智也， 大野　志乃， 川島　淳一， 佐藤　恵子， 屋嘉比　康治
埼玉医科大学　総合医療センター　消化器・肝臓内科

Endoscopic removal of 83 foreign objects
Ryuichi Yamamoto, Shingo Kato, Maiko Harada, Eri Koitabashi, Fumi Amano, Kenjiro Hayashi, Toru Aoyama, Sayaka Hirai, Katsuya Chinen, Kazuhito Kani, Shuko Ishida, Naoya Miyagi, Tomoya Sakurada, Shino Ono, Jyunichi Kawashima, Keiko Sato, Koji Yakabi(Department of Gastroenterology and Hepatology, Saitama medical center, Saitama medical university)

　Endoscopic removal of foreign objects was performed in 83 patients for four years in our hospital. We evaluated the efficiency of endoscopic removal of foreign objects in 83 patients. In the management of patients with a foreign object in the gastrointestinal tract, patients with a foreign object in the esophagus or patients who have ingested a sharp pointed object requiring urgent treatment to avoid an increased risk of complications. The key aim in the endoscopic management of foreign objects in the gastrointestinal track is to avoid causing additional damage during retrieval of the foreign object. The use of devices such as a protector hood and an esophageal overtube may facilitate safer retrieval of an object.

J Saitama Medical University 2010; 37: 11-14
(Received December 21, 2009 / Accepted March 23, 2010)

Keywords:foreign object, endoscopic removal

Thesis
ラットの胃酸分泌に及ぼすアシルグレリンとデスアシルグレリンの作用の比較

櫻田　智也
埼玉医科大学　臨床医学研究系　内科学

医学博士　甲第1129号　平成22年3月26日 （埼玉医科大学）

背景：成長ホルモン放出ペプチドであるグレリンには，活性型グレリン（アシルグレリン）と不活性型グレリン（デスアシルグレリン）の，2つの主要な分子形態が存在する．最近の研究では，これらの2形態が異なる役割を果たしていることが示唆されている．本研究では，デスアシルグレリンとアシルグレリンのラットの胃における酸分泌とヒスタミン産生への作用について比較した．
方法：我々は，胃内腔灌流ラットを用いてin-vivo実験を行った．2つの形態のグレリンが，ガストリン（ガストリン-17）刺激による酸分泌に及ぼす作用についても検討した．さらに，グレリンがヒスタミン産生に及ぼす作用を検討するため，逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）により，胃体部粘膜におけるヒスチジンデカルボキシラーゼ・メッセンジャーリボ核酸（HDC mRNA）を測定した．
結果：アシルグレリンを20 μg/kgの用量で静脈内投与すると，胃酸分泌が4.8倍に増大した．しかしながら，デスアシルグレリンの場合には，200 μg/kgの用量で静脈内投与しても酸分泌に対する作用が認められなかった．アシルグレリンはガストリン刺激による酸分泌を増強したが，デスアシルグレリンは増強しなかった．迷走神経を切断すると，ガストリン刺激下酸分泌に対するアシルグレリンの増強する作用が著しく抑制された．アシルグレリンを投与すると，1時間後には，HDC mRNA濃度が2.3倍に上昇し，投与2時間後には2.7倍に上昇した．デスアシルグレリンには，同様の作用は認められなかった．HDC mRNAの濃度に関しては，アシルグレリンとガストリンの間に相乗作用が認められた．
結論：本研究の結果は，アシルグレリンがヒスタミン分泌・合成の促進によって胃酸分泌を刺激し，デスアシルグレリンには胃酸分泌に対する作用がないことを明らかにし，さらに，ヒスタミン分泌・合成の促進による胃酸分泌に対して，ガストリンとアシルグレリンは相乗的に作用することを示唆している．

Thesis
頭頸部悪性腫瘍における下顎骨区域切除症例の再建術式と術後合併症に関する研究

吉本　世一
埼玉医科大学　国際医療センター　包括的がんセンター　頭頸部腫瘍科・耳鼻咽喉科

医学博士　乙第1139号　平成22年5月28日 （埼玉医科大学）

抄録
　目的：術後早期の創部合併症の見地から頭頸部悪性腫瘍における下顎骨区域切除時の最適な再建方法を検討する．方法：1995年1月から2004年12月までに癌研究会附属病院頭頸科にて頭頸部の悪性疾患のために下顎骨区域切除を施行した102例と，2007年4月から2008年12月までに埼玉医科大学国際医療センター包括的がんセンター頭頸部腫瘍科・耳鼻咽喉科で同様の切除を施行した15例の，計117例を対象として，骨の再建方法別の術後早期の創部合併症の有無および内容について検討した．結果：軟部組織のみの再建と比較して，肋骨を中心とする再建方法は術後の早期の合併症を来す可能性が高かった．結論：広範囲な骨欠損や皮膚合併切除のあるような症例に対し，肋骨を中心とする再建方法は今後推奨されない．予後の悪い症例では複雑な再建方法に拘らず，軟部組織の再建に必要に応じてチタンプレートによる硬性再建を加えることが望ましい方法として挙げられた．いずれにしても充分なインフォームドコンセントの上，その適応や術式の選択に注意すべきであると考えられた．

原 著
悪性リンパ腫症例における帯状疱疹合併例の検討

高橋　直樹^1)＊，新津　望¹⁾，田苗　健¹⁾， 萩原　由貴¹⁾，郡　美佳¹⁾，別所　正美^1,2)
1)埼玉医科大学　国際医療センター　造血器腫瘍科
2)埼玉医科大学　医学部　血液内科
〔平成22年5月6日 受付 / 平成22年9月26日 受理〕

Examination of Varicella-zoster virus infection in patients with malignant lymphoma
Naoki Takahashi^1)＊, Nozomi Niitsu¹⁾, Ken Tanae¹⁾, Yuki Hagiwara¹⁾, Mika Kohri¹⁾, and Masami Bessho^1,2)
1)Department of Hematology, Comprehensive Cancer Center, International Medical Center, Saitama Medical University
2)Department of Hematology, Saitama Medical University
1397-1, Yamane, Hidaka, Saitama 350-1298, Japan

　Varicella-zoster virus (VZV) infection is a common complication of cancer, which is particularly high for patients with hematological malignancies. However, little data has been reported on VZV infection about its frequency of onset and risk factors during chemotherapy for malignant lymphoma. Here, we wish to report a retrospective analysis of complications of VZV infection in patients with malignant lymphoma after their first chemotherapy treatment at our department. Out of 188 patients, 23 cases (12.2％) developed complications of VZV infection. In non-Hodgkin lymphoma (NHL), VZV infection was found in 18 patients out of 173 (8.4％), whereas in Hodgkin lymphoma (HL) it was found in 5 patients out of 16 (35.3％). Although in all cases, response to the treatment showed improvements, postherpetic neuralgia was found in 5 patients. According to univariate analysis, gender (female, P＝0.0261), histology (HL, P＝0.0152), duration of steroids administration (≧ 61 days, P＝0.0075) were considered as significant factors relating to the risk factors of VZV infection. In conclusion, these findings suggested that initiating prophylactic oral administration from the start of chemotherapy with patients with higher risk for VZV infection requires examination.

J Saitama Medical University 2011; 37: 93-101
(Received May 6, 2010 / Accepted September 26, 2010)

原 著
慢性肝疾患における門脈血流 ―2次元シネフェイズコントラストMRAを利用した門脈血流測定―

山内　篤^1)＊，本田　憲業²⁾，川本　智章^1)※，屋嘉比　康治¹⁾
1)埼玉医科大学　総合医療センター　消化器・肝臓内科
2)埼玉医科大学　総合医療センター　放射線科
※現所属：日本医科大学　内科学講座　循環器・肝臓・老年・総合病態部門
〔平成22年3月3日 受付 / 平成22年12月21日 受理〕

Portal blood flow in chronic liver disease: measurement of portal blood flow using 2D-cine phase contrast magnetic resonance angiography
Atsushi Yamauchi^1)＊, Norinari Honda²⁾, Chiaki Kawamoto^1)※, Koji Yakabi¹⁾

Purpose: The evaluation of portal venous hemodynamics may help determine disease progression and prognosis in patients with chronic liver disease. Although pulsed Doppler ultrasound is used to measure portal venous flow, accuracy of this method is dependent on the proficiency of the operator, the obesity of the subject and the presence of gastrointestinal gas. We used two-dimensional cine phase contrast MR angiography (2D-CPC MRA), a technique not affected by the factors described above, to measure portal venous blood flow (PBF) in patients with chronic liver disease to test the clinical value of the measurement.
Material and Methods: This study consisted of 43 subjects: 35 patients with chronic liver disease (13 with chronic hepatitis, 22 with cirrhosis) and 8 healthy volunteers. A 1.5-T MR imaging unit was used. The cross-section, plethysmography-gated, multiphase images of 2D-CPC MRA were obtained from the center of the portal trunk. PBF was calculated from this area and the mean velocity of portal vein at each phase. Boundaries of the liver were traced manually on T₁- or T₂-weighted transverse images covering the whole liver to calculate the volume of the liver. PBF was divided by liver volume (PBF/LV) to obtain volume-corrected index. Doppler US of the abdomen was performed on the same day as 2D-CPC MRA. The indocyanine green retention at 15 minutes post-injection (ICG R₁₅％) was also measured when the subjects’condition permitted.
Results: PBF was significantly reduced in patients with cirrhosis compared with healthy volunteers (mean±SD; 511.0±204.6 and 889.8±289.5 ml/min, respectively).
　PBF/LV correlated positively with hepatic volume in healthy volunteers (r＝0.8, P＜0.05) and in patients with chronic hepatitis (r＝0.20, P＜0.05), but correlated negatively in patients with cirrhosis (r＝－0.60, P＜0.001). PBF by 2D-CPC MRA correlated with that by Doppler US measurements (r＝0.5, P＜0.05). PBF by 2D-CPC MRA weakly, but significantly correlated with ICG R₁₅％(r＝－0.16, P＜0.05).
Conclusion: PBF was reduced in patients with cirrhosis in this study. PBF/LV correlated negatively with the liver’s volume in patients with cirrhosis, but positively correlated in healthy volunteers and in patients with chronic hepatitis. These results show that PBF and PBF/LV by 2D-CPC MRA may be used as an index for disease progression.

J Saitama Medical University 2011; 37: 103-112
(Received March 3, 2010 / Accepted December 21, 2010)

Keywords: measurement of portal blood flow, magnetic resonance angiography, chronic liver dysfunction, pulsed Doppler ultrasound, indocyanine green retention

Thesis
新規ペルオキシソームタンパク質の同定とその機能解析

水野　由美
生物・医学研究系　ゲノム医学

医学博士　甲第1130号　平成22年3月26日 （埼玉医科大学）

　ペルオキシソームは真核細胞に広くみられる細胞内小器官の一つで，超長鎖脂肪酸のβ-酸化やコレステロールの酸化，胆汁酸合成など重要な機能を担っている． しかし，ペルオキシソームに存在するタンパク質及びその機能については不明な点が多い．そこでペルオキシソームに存在する可能性の高いタンパク質をバイオインフォマティクスを 用いた手法により予測し，このうち8種類の候補タンパク質の細胞内局在を観察した．その結果，Tysnd1およびZadh2の2種類がペルオキシソームに局在していることを証明した． 同定した2種類の新規ペルオキシソームタンパク質のうちTysnd1は，さらに解析を進め，超長鎖脂肪酸のβ-酸化に関わる代謝酵素群を切断して活性化するペルオキシソームプロセッシングプロテアーゼであることを突き止めた． また，Tysnd1の機能が超長鎖脂肪酸のβ-酸化の反応速度あるいは個体の表現型にどのような影響を与えるかを解明するために，Tysnd1欠損マウスを作製し機能解析を行った．その結果，Tysnd1の欠損はペルオキシソームにおける 超長鎖脂肪酸のβ-酸化活性の低下をもたらすことから，Tysnd1の存在によりβ-酸化反応は促進すると考えられる．さらに，Tysnd1欠損マウスでは雄性不妊を発症する事が明らかになった． これは，Tysnd1の機能不全により超長鎖脂肪酸の代謝が低下し，その代謝経路の下流にあるプラスマローゲン合成経路が影響を受けたためと強く推測される．

Thesis
健常人末梢血単核球におけるαEβ7（CD103）分子の発現に関する研究

飯塚　篤
臨床医学研究系　内科学　リウマチ・膠原病内科学

医学博士　甲第1145号　平成22年7月23日 （埼玉医科大学）

背景と目的：αEβ7（CD103）は，E-カドヘリンとの接着を介して上皮組織障害に深く関与する可能性が指摘されている．CD103は，末梢血単核球細胞（PBMCs）においては数％しか発現されないが，in vitro ではphytohaemagglutinin（PHA）とTransforming growth factor-β₁ （TGF-β₁）の共刺激下で高発現する．しかし，ヒトPBMCsのCD103発現におけるPHA並びにTGFβ₁の役割に関しては不明な部分が多い．本研究では，健常人のPBMCsを用いて，CD103発現条件を検討し，PHA並びにTGF-β₁の役割に関する解析を行った．
方法：健常人PBMCsと，磁気ビーズ添加抗体を用いて分離した各サブセットを各刺激条件で6日間培養し，CD103の発現をフローサイトメーターで解析した．CD103発現誘導に関するシグナル伝達経路の解析は，Smad2/3，Smad4，Smad7，TGF-β受容体Ⅰ，TGF-β受容体Ⅱ，P-Smad2の各抗体を用いて，免疫ブロットによる蛋白発現で検討した．CD103^＋細胞の機能的分子の変化は，CD178，パーフォリン，グランザイムB ，FOXP3，CD95，CTLA-4の各抗体で多重染色し，フローサイトメーターで解析した．
結果：
CD103の発現誘導の刺激条件と細胞サブセット：CD103は PHAと TGF-β₁の共刺激で45.92±3.83％に発現誘導され，そのサブセットはCD8^＋T細胞で44.16±8.50％と高発現を認めた．またCD45RO^＋細胞とCD45RA^＋細胞の各サブセットでの検討では，CD45RA^＋細胞で54.57±7.88％と高発現を認めた．CD14^＋単球添加条件での検討では， CD45RA^＋CD8^＋T細胞ではCD14^＋単球の添加により43.61±2.94％と高発現を示した．また，トランスウェルプレートによるCD14^＋単球との分離培養条件における検討では，CD45RA＋CD4^＋T細胞，CD45RA^＋CD8^＋T細胞ともにCD103の発現は低下した．
CD103発現誘導に関与するシグナル伝達経路：PHA添加でTGF-β受容体およびSmad2/3の蛋白発現が増加し，さらにTGF-β₁との共刺激では，Smad2のリン酸化が認められた．また，PHAとTGF-β₁の共刺激条件に加えて，TGF-βRIキナーゼ阻害剤であるSD208を添加した結果，CD103発現は有意に抑制され（3.78±0.88％）（p＜0.05），Smad2のリン酸化は阻害された．
CD103発現誘導に伴う各種機能的分子の変化：CD178，パーフォリン，グランザイムB，FOXP3の発現はほとんど認めなかった．一方，CD95，CTLA-4は発現を認めた．
結論：CD103はPHAとTGF-β₁の共刺激により増強され，CD14^＋単球の存在のもと主としてCD45RA^＋CD8^＋T細胞との直接的細胞接触によってCD8^＋T細胞に発現されていた．その作用はTGF-β₁/Smad依存性シグナル伝達経路を介しており，PHAはTGF-β受容体の発現を介してCD103の発現を増強させることが示唆された．