研 究
研究グループ/創造生理学グループ（三輪グループ）
プロジェクトテーマ

• 神経回路形成から臨界期可塑性へのメカニズム：発火順序依存性可塑性と発火順序制御回路の成熟　
  
• プロジェクトリーダー
  
  伊丹千晶
  　
  
• 概要
  　
  　ほ乳類の感覚皮質は、発達期に外界からの入力の有無に依存して神経回路を再編する能力（可塑性）を持ち、可塑性の特に強い時期を臨界期と呼び、環境に適した能力の獲得、学習や記憶の神経基盤と考えられています。臨界期は生後の一時期に開始されますが、そのメカニズムについてはよくわかっていませんでした。我々は2007年以降、齧歯類の体性感覚野での一連の研究^2)-8)により、皮質の回路形成から臨界期開始にいたるメカニズムを説明する仮説を提唱しました¹⁴⁾。
  大脳皮質への入力は視床→4層→2/3層…と続きますが、臨界期可塑性には4層→2/3層間のシナプスの、発火順序依存性可塑性（STDP）が鍵を握ると考えられています。これは4層→2/3層順の発火でシナプス強化、逆発火（2/3層→4層順）でシナプス弱化が起こす性質で、視床からの入力は4層→2/3層順の発火を起こり視床入力が強化されていきます。しかし、部分的に入力を欠落している皮質部位では発火の逆転が起こり（2/3層→4層順）、視床入力を失っていくことが可塑性の本質と想定されています。
  我々は、4層→2/3層順の発火順序を制御する抑制回路が完成すると同時に4層-2/3層のSTDPの性質が変化すること、それ以前は異なるタイプのSTDPが働き、これが4層−2/3層回路を形成していること、更にそれ以前には視床-皮質投射にも同様のSTDPとその変化があり、結局、視床→4層投射、4層→2/3層の完成、発火順序制御の抑制回路の完成と4層−2/3層STDPの変化という過程を経て臨界期が始まると考えています。
  
  
  

  
  図.臨界期開始に至るメカニズム
  
  出生直後から生後15日（P15）までの視床皮質投射、4層→2/3層投射の形成と臨界期開始に至るメカニズム。視床(VB)線維は将来の1~4層への未分化な皮質板（CP）細胞との間でLTP（長期増強）だけのSTDPを介して活動依存的にシナプス形成を進める（〜P5）が、2/3層、4層の層分化が終わると、2/3層への過剰形成されたシナプスとはLTD(長期抑圧)だけのSTDPへと変化し（カンナビノイド受容体（CB1R）の発現による）過剰形成されたシナプスは刈り込まれる。一方、視床-4層シナプスではSTDPは失われ、視床-4層投射は安定化する（P7~P14）。P7以降、4層細胞は2/3層細胞との間でLTPだけのSTDPを介して活動依存的に投射形成を始める（P7-14）。P12以降、視床-4層投射の中で、パルブアルブミン陽性GABA細胞との間では視床潜時が短縮化し、4層、2/3層興奮性細胞にfast feedforward抑制をかけるようになると視床入力は4層→2/3層順発火へと変化し、同時に4層-2/3層細胞間のSTDPはLTP-LTD型のSTDPに変化し（4層終末でのCB1R発現による）、臨界期が始まる。

  
  
  図.抑制性細胞による発火タイミング
  
  P15以降のfast feedforward GABA(FS, PV+)によるL4→L2/3順発火制御。4層内興奮性細胞と抑制性細胞（FS）との間では、視床潜時はFSの方が平均して0.7 ms早い（右図内、１、以下括弧内の数字は右図内の番号）。FS細胞は活動電位を出すまでに1.4ms (右図2)かかり、さらに活動電位から0.9 ms (右図３)かかって4層、2/3層細胞にdisynaptic IPSPを起こす。このため、L4興奮性細胞では視床からのEPSPは立ち上がりから1.7 ms以内にIPSPが起こり（右図4）活動電位はEPSPの立ち上がり部分（＜1.7 ms）でしか起こらず、L2/3では4層興奮性細胞経由のdisynaptic EPSPよりもPV経由のdisynaptic IPSPの潜時が早くなり活動電位の発生は遅れる。このため、4層→2/3層順の発火が選択的に起こる。
  　
  
• 業績
  
  【欧文原著】
  Chiaki Itami*, Naofumi Uesaka, Jui-Yen Huang, Hui-Chen Lu, Kenji Sakimura, Masanobu Kano, Fumitaka Kimura*. Endocannabinoid-dependent formation of columnar axonal projection in the mouse cerebral cortex. PNAS. 119, 2022
  
  Fumitaka Kimura*, Chiaki Itami. A hypothetical model concerning how spike timing-dependent plasticity contributes to the neural circuit formation and the initiation of critical period in barrel cortex. J Neurosci.39,3784-3791, 2019
  
  Minoru Ohshima, Chiaki Itami, Fumitaka Kimura*. The α2A‐adrenoceptor suppresses excitatory synaptic transmission to both excitatory and inhibitory neurons in layer 4 barrel cortex. Journal of Physiology 595, 6923-6937, 2017
  
  Chiaki Itami*, Fumitaka Kimura*. Concurrently induced plasticity due to convergence of distinct forms of spike timing-dependent plasticity in the developing barrel cortex. European Journal of Neuroscience 44, 2984-2990, 2016
  
  Chiaki Itami*, Jui-Yen Huang, Miwako Yamasaki, Masahiko Watanabe, Hui-Chen Lu, Fumitaka Kimura*. Developmental switch in spike timing-dependent plasticity and cannabinoid-dependent reorganization of the thalamocortical projection in the barrel cortex. Journal of Neuroscience 36, 7039-54, 2016
  
  Toshiyuki Mizui, Yasuyuki Ishikawa, Haruko Kumanogoh, Maria Lume, Tomoya Matsumoto, Tomoko Hara, Shigeto Yamawaki, Masami Takahashi, Sadao Shiosaka, Chiaki Itami, Koichi Uegaki, Mart Saarma, Masami Kojima*. BDNF pro-peptide actions facilitate hippocampal LTD and are altered by the common BDNF polymorphism Val66Met. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS 112, E3067-74, 2015,
  
  Naoki Adachi, Tadahiro Numakawa*, Emi Kumamaru, Chiaki Itami, Shuichi Chiba, Yoshimi Iijima, Misty Richards, Ritsuko Katoh-Semba and Hiroshi Kunugi*. Phencyclidine-induced decrease of synaptic connectivity via inhibition of BDNF secretion in cultured cortical neurons. Cereb Cortex 23:847-58, 2013
  
  Chiaki Itami*, Fumitaka Kimura*. Developmental switch in the spike-timing dependent plasticity contributes to the initiation of the critical period. Journal of Neuroscience 32, 15000-15011, 2012
  
  Fumitaka Kimura*, Chiaki Itami, Koji Ikezoe, Hiroshi Tamura, Ichiro Fujita, Yuchio Yanagawa, Kunihiko Obata, Minoru Ohshima.　Fast activation of feedforward inhibitory neurons from thalamic input and its relevance to the regulation of spike sequences in the barrel cortex. European Journal of Neuroscience 588, 2769-87, 2010
  
  Chiaki Itami*, Fumitaka Kimura, Shun Nakamura. Brain-derived neurotrophic factor regulates the maturation of layer 4 fast-spiking cells after the second postnatal week in the developing barrel cortex. Journal of Neuroscience 27, 2241-2252, 2007
  
  Chiaki Itami, Fumitaka Kimura,Tomoko Kohno, Masato Matsuoka, Masumi Ichikawa, Tadaharu Tsumoto, Shun Nakamura*. Brain-derived neurotrophic factor-dependent unmasking of "silent" synapses in the developing mouse barrel cortex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS 100, 13069-13074, 2003
  
  Keigo Kohara, Akihiko Kitamura, Naoki Adachi, Megumi Nishida, Chiaki Itami, Shun Nakamura, and Tadaharu Tsumoto*.　Inhibitory but not excitatory cortical neurons require presynaptic brain-derived neurotrophic factor for dendritic development, as revealed by chimera cell culture. Journal of Neuroscience 23, 6123-6131, 2003
  
  Salami Mahmoud, Chiaki Itami, Tadaharu Tsumoto and Fumitaka Kimura*. A mechanism of producing constant latency irrespective of distance by extracortical myelination in thalamocortical pathway. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS 100, 6174-6179, 2003
  
  Chiaki Itami, Kazuyuki Samejima, Shun Nakamura*, Improved data processing for optical imaging of developing neuronal connectivity in the neonatal mouse barrel cortex. Brain Research Protocols 7, 103-14, 2001
  
  Chiaki Itami, Kiyonobu Mizuno, Tomoko Kohno, Shun Nakamura*, Brain-derived neurotrophic factor requirement for activity-dependent maturation of glutamatergic synapse in developing mouse somatosensory cortex. Brain Research 857, 141-150, 2000.
  
  【欧文総説】
  Chiaki Itami, Fumitaka Kimura*. A hypothetical model concerning how spike timing-dependent plasticity contributes to the neural circuit formation and the initiation of critical period in barrel cortex. Journal of Neuroscience 39,3784-3791, 2019.
  
  Kimura, F., Itami, C. (2009) Myelination and isochronicity in neural networks. Frontiers in Neuroanatomy 3, 12, 2009.
  
  【和文総説】
  中村俊，伊丹千晶 第１特集「発達期大脳皮質に存在するサイレントシナプスの活性化と脳由来神経栄養因子」　医学のあゆみ　212巻10号、2005年
  
  中村俊，伊丹千晶，河野朋子，水野恭伸 特集　「神経栄養因子研究の新しい展開」バレル形成と可塑性におけるニューロトロフィンの役割 神経進歩・４４巻３号・２０００年６月
  
  【和文著書】
  神経活動依存的な神経回路形成　伊丹千晶　ブレインサイエンスレビュー2016（廣川信隆編）クバプロ　東京 (2016) pp49-72
  
  【学会活動】
  Itami, C, Huang，JY, Lu, HC., Kimura, F. Effects of exogenously administered cannabinoid agonists on axonal projection of layer 4 neurons in the developing mouse barrel cortex, 48th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2018年11月3日~7日, San Diego, 米国
  
  伊丹千晶, Huang，JY., Lu, HC., 木村文隆,　発達期マウスバレル皮質4層細胞軸索投射に対するカンナビノイド作動薬投与の効果, 第41回日本神経科学大会, 2018年7月26日〜29日, 神戸
  
  Kimura, F., Itami, C., Sakimura, K., Kano, M., The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is required for neuronal circuit formation in the developing barrel cortex. 11th FENS Forum of Neuroscience, 2018年７月７日〜１１日, Berlin, ドイツ
  
  木村文隆、大島稔、　伊丹千晶、マウスバレル皮質4層細胞への視床及び2/3層からの興奮性入力は2A受容体を介してシナプス前性に抑制される、第95回日本生理学会大会,　2018年3月28日〜30日、高松
  
  木村文隆, 伊丹千晶, 崎村建司, 狩野方伸, 内因性カンナビノイド、2-アラキドノイルグリセロールはマウスのバレル皮質の視床皮質投射、4層−2/3層投射において重要な役割を果たす, 第40回日本神経科学大会, 2017年7月20日〜23日, 幕張
  
  Itami, C. Sakimura, K. Kano, M., Kimura, F. Physiological and morphological roles of endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol in the developing neuronal circuit in the mouse barrel cortex.　46th Annual Meeting of Society for Neuroscience, 2016年11月12日〜16日 San Diego, 米国　
  
  伊丹千晶、崎村建司、狩野方伸、木村文隆、マウスのバレル皮質神経回路発達における内因性カンナビノイド、2-アラキドノイルグリセロールの役割, 第39回日本神経科学大会,　 2016年7月20日〜22日, 横浜
  
  Kimura, F. Itami, C, Huang，JY, Yamasaki, M., Masahiko, W., Lu, HC. Developmental Switch in Spike Timing-Dependent Plasticity and Cannabinoid-Dependent Reorganization of the Thalamocortical Projection in the Barrel Cortex. 10th FENS Forum of Neuroscience, 2016年7月2日〜6日, Copenhagen, デンマーク
  
  木村文隆、伊丹千晶、バレル皮質2/3層カラム間水平結合のスパイクタイミング依存性可塑性（STDP）形成と4層−2/3層間STDPとの相互作用, 第120回 日本解剖学会総会･全国学術集会・第92回 日本生理学会大会 合同大会, 2015年3月21日〜23日, 神戸
  
  Itami, C, Huang，JY, Lu, HC., Kimura, F. Topographical precision in the thalamocortical projection mediated by cannabinoid receptor in the developing barrel cortex. 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience, 2014年11月15日〜19日, Washington, DC., 米国
  
  伊丹千晶, 木村文隆, 発達期バレル皮質におけるカンナビノイド受容体を介した部位特異的視床皮質投射, 第37回日本神経科学大会, 2014年9月11日〜13日, 横浜　
  
  Itami, C, Huang，JY, Lu, HC., Kimura, F. Cannabinoid receptor mediated spike timing-dependent plasticity at thalamocortical synapses in the developing mouse barrel cortex. 43th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2013年11月9〜13日, San Diego, 米国
  
  伊丹千晶, J-Y Edna Huang, Hui-Chen Lu, 木村文隆, 発達期バレル皮質における視床皮質投射のスパイクタイミング依存性可塑性の性質, 第36回日本神経科学大会, 2013年6月20〜23日, 京都
  
  Itami, C, Kimura, F. Cooperative heterosynaptic interaction of spike timing-dependent plasticity in the developing barrel cortex. 42th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2012年10月15日, New Orleans, 米国
  
  木村文隆、伊丹千晶, 発達期バレル皮質2／3層錐体細胞への2つの異なるスパイクタイミング依存性可塑性とその相互作用, 第35回日本神経科学大会, 2012年9月18〜21日, 名古屋
  
  Kimura, F., Itami, C. Developmental switch in the spike-timing dependent plasticity contributes to the initiation of the critical period in the barrel cortex. The 8th FENS Forum of Neuroscience, 2012年7月14〜18日, Barcelona, スペイン
  
  木村文隆、伊丹千晶、山崎美和子、渡辺雅彦, バレル皮質2/3層錐体細胞への2つの異なるスパイクタKimura, F., Itami, C.イミング依存性可塑性の収束, 第89回日本生理学会大会, 2012年3月29日〜31日, 長野
  
  Itami, C, Kimura, F. A developmental switch in the spike timing dependent plasticity coincidently occurring with the initiation of map plasticity in the barrel cortex. 41th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2011年11月12〜16日, Washington, DC, 米国
  
  水井利幸, 上垣浩一, 石川保幸, 原とも子, 高橋正身, 塩坂貞夫, 伊丹千晶, 熊ノ郷晴子, 小島正己, 多型による神経栄養因子の新しい機能制御, 第34回日本神経科学大会, 2011年9月14〜17日, 横浜
  
  木村文隆, 伊丹千晶, 発達期バレル皮質2／3層錐体細胞への2つの異なるスパイクタイミング依存性可塑性の集束, 第34回日本神経科学大会, 2011年9月14〜17日, 横浜
  
  安達直樹, 沼川忠広, 熊丸絵美, 伊丹千晶, 千葉秀一, 飯島良味, 仙波りつ子, 功刀浩, フェンサイクリジンが引き起こすシナプス減少にBDNFの機能障害が関与する, 第34回日本神経科学大会, 2011年9月14〜17日, 横浜
  
  Kimura, F., Itami, C. Developmental switch in the spike timing dependent plasticity at layer 4 to layer 2/3 synapses in coincidence with the initiation of critical period in the mouse barrel cortex. 8th IBRO WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE, 2011年7月14〜18日, イタリア
  
  伊丹千晶, 木村文隆, バレル皮質生後２週目に現れる2/3層錐体細胞へのスパイクタイミング依存性可塑性の解析, 第88回日本生理学会大会　第116回日本解剖学会総会・全国学術集会, 2011年3月28〜30日, 横浜
  
  Itami, C, Y. Yanagawa, Y., H. Kumanogoh, H, Gene expression analysis of inhibitory cells derived from developing barrel cortex in BDNF knockout mice. 第33回日本分子生物学会年会, 2010年12月7〜12月10日, 神戸
  
  Itami, C., Kimura, F., Characterization of bilateral spike timing dependent plasticity specifically appeared during the 2nd postnatal week at L4-L2/3 synapses in the mouse barrel cortex. 40th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2010年11月13〜17日, San Diego, 米国
  
  Itami, C., Kimura, F., Characterization of bilateral spike timing dependent plasticity specifically appeared during the 2nd postnatal week at L4-L2/3 synapses in the mouse barrel cortex. BARRELS XXIII, 2010年11月11〜12日, San Diego, 米国
  
  安達直樹, 沼川忠広, 熊丸絵美, 伊丹千晶, 仙波りつ子, 功刀浩, フェンサイクリジンはBDNFの分泌阻害を介して大脳皮質ニューロンの興奮性シナプスを減少させる. 第33回日本神経科学大会, 2010年9月2〜4日, 神戸
  
  木村文隆、伊丹千晶, バレル皮質4層-2/3層間のスパイクタイミング依存性可塑性と発達に伴う変化, 第33回日本神経科学大会, 2010年9月2〜4日, 神戸
  
  木村文隆、伊丹千晶, 4-2/3層間シナプスのフィードフォワード抑制による発火タイミングタイミング制御の発達とそれに伴うSTDPの変化, 第87回日本生理学会, 2010年5月19〜21日, 岩手
  
  Ohshima, M., Itami, C., Yanagawa, Y., Kimura, F. Activation of α2A adrenoceptors suppresses excitatory synaptic transmission to layer 4 cells both from thalamic and intracortical in the mouse barrel cortex through presynaptic mechanism, 39th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2009年10月17〜21日,　Chicago, 米国
  
  Itami，C., Watanabe, S-Ｉ., Kimura, F. Developmental switch in the spike-timing-dependent plasticity between L4-L2/3 synapse in parallel with feedforward inhibition in mouse barrel cortex 39th Annual meeting of Society for Neuroscience, 2009年10月17〜21日,　Chicago, 米国
  
  木村文隆、伊丹千晶, フィードフォワード抑制による発火タイミング制御の発達に伴う変化とそれに伴う可塑性の変化, 第32回日本神経科学大会, 2009年9月16〜18日, 名古屋
  
  大島実, 伊丹千晶，小幡邦彦, 柳川右千夫, 木村文隆, バレル皮質4層細胞への興奮性伝達に対するα2Ａノルアドレナリン受容体によるシナプス前性抑制, 第32回日本神経科学大会, 2009年9月16〜18日, 名古屋
  
  安達直樹、沼川忠広、熊丸絵美、伊丹千晶、仙波りつ子、トルグン トルスン、功刀　浩, フェンサイクリジンによる大脳皮質ニューロンのシナプス減少に、ＢＤＮＦの分泌阻害が関与する, 第52回日本神経化学大会, 2009年6月21〜24日, 伊香保
  
  鈴木辰吾, 清末和之, 笠間健嗣, 伊丹千晶, 小島正己, 田中光一, BDNFノックアウトマウスの脂質メタボローム解析る, 第52回日本神経化学大会, 2009年6月21〜24日, 伊香保
  
  Kimura,F., Itami, C., Ikezoe, K., Tamura, H., Fujita, I., Yanagawa, Y., Obata, K., Ohshima, M. Developmental changes in the fine temporal control of thalamic activation of cortical cells and associated changes in plasticity. Barrels XXI, 2008年11月13〜14日, Baltimore, 米国
  
  安達直樹, 沼川忠広, 熊丸絵美, 伊丹千晶, 仙波りつ子, 功刀浩, フェンサイクリジンによる培養大脳皮質ニューロンの細胞内ＢＤＮＦ発現上昇は、その後のシナプス機能阻害の一因となっている, 第31回日本神経科学大会, 2008年7月9〜11日, 東京
  
  安達直樹、沼川忠広、熊丸絵美、伊丹千晶、仙波りつ子, 功刀浩, Phencyclidineによる大脳皮質ニューロンのシナプスの減少はBDNF放出阻害によって引き起こされる, 神経組織の成長・再生・移植研究会第23回学術集会, 2008年5月17日, 幕張
  
  Itami, C., Kumanogoh, H., Masuda, S., Takeda, S., Obata, K., Yanagawa, Y., Watanabe, S-Ｉ., Nakamura, S. Gene expression analysis of inhibitory cells derived from developing barrel cortex in BDNF knockout mice. 37thAnnual Meeting of Neuroscience, 2007年11月3〜7日, San Diego, 米国
  
  Kimura, F. Itami, C., Ikezoe, K., Tamura, H., Fujita, I. Obata, K., Yanagawa, Y., Ohshima, M. Prior activation of GABAergic neurons to excitatory neurons by thalamic axons within a single barrel in the mouse thalamocortical system: relevance to the spike timing dependent plasticity. 37thAnnual Meeting of Neuroscience, 2007年11月3〜7日, San Diego, 米国
  
  木村文隆, 伊丹千晶, 池添貢司, 田村弘, 藤田一郎, 小幡邦彦, 柳川右千夫, 大島稔, バレル皮質内GABA細胞への視床投射の特異性と可塑性との関与, 第30回日本神経科学会大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会（合同大会）, 2007年9月10〜12日, 横浜
  
  Kimura, F. Itami, C., Obata, K., Yanagawa, Y., Ohshima, Thalamic activation of GABAergic neurons leads to that of excitatory neurons within a single barrel in the mouse thalamocortical system. IBRO World congress of Neuroscience, 2007年7月12〜17日, Melbourne, オーストラリア
  
  Itami, C., Kimura, F., Nakamura, S. BDNF regulates the maturation of layer 4 fast spiking cells after the 2nd postnatal week in the developing barrel cortex. IBRO World congress of Neuroscience, 2007年7月12〜17日, Melbourne, オーストラリア