埼玉医科大学総合医療センター血液内科

研究内容

研究紹介

 当科では、血液造血器腫瘍(特に急性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫)に対する基礎研究・臨床研究を積極的に行っております。それらの成果をもとに数々の原著論文、学会での報告を行ってきました。以下にその詳細を紹介させて頂きます。

基礎研究

 当科では、BSL-1レベルの専用研究室、BSL-2レベルの研究室(病理部研究室)および共同利用研究施設にて、実験助手1名とともに急性白血病、多発性骨髄腫などの造血器腫瘍性疾患の分子病態解明とそれらを基盤とした新しい治療法の開発を研究テーマに下記のような基礎研究を行っています。

  • 細胞周期チェックポイントを標的とした難治性多発性骨髄腫に対する新規治療法の開発
     WEE1は、G2-M細胞周期チェックポイントキナーゼとして細胞周期調節において重要な役割を果たしています。正常細胞と異なり、がん細胞ではG1-Sチェックポイントの異常のため、細胞周期調節をG-2Mチェックポイントに依存しています。我々は、多発性骨髄腫におけるWEE1の役割に注目し、WEE1を治療標的とした難治性多発性骨髄腫の克服の可能性について研究を行っています。
  • DNA修復酵素を標的とした多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病に対する新規治療法の開発
     RRM1、RRM2はDNA修復酵素であり、de novo DNA修復経路に必須です。我々は多発性骨髄腫におけるRRM1およびRRM2の役割に注目し、治療標的とした多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病の克服の可能性につき研究を行っています。
  • 癌精巣抗原を標的とした多発性骨髄腫に対する新規治療の開発
     固形癌における抗がん剤の薬剤耐性の克服を目的として癌精巣抗原を標的とした治療が着目されています。多発性骨髄腫においても癌精巣抗原であるTOPK(T-LAK cell-originated protein kinase)の発現の亢進が報告されており、TOPKを標的とした治療の可能性について研究を行っています。

臨床研究

当科では下記の通り、数多くの臨床研究を行っております。

  • JALSG(日本成人白血病治療共同研究グループ)臨床試験
     JALSG(日本成人白血病治療共同研究グループ)は1987年に設立された多施設による白血病臨床研究グループです。より良い診断・治療法を開発し、白血病など造血器腫瘍の治癒率ならびに治療の質を向上させることを目指しています。2014年2月現在、国内229施設が参加しており、多くの医師、研究者、医療従事者らが参加・協力しています。当科でも積極的に参加しております。詳細につきましてはhttp://www.jalsg.jpをご参照下さい。
  • JCOG(日本臨床腫瘍研究グループ)臨床試験
     JCOG(日本臨床腫瘍研究グループ)とは、国立がん研究センターがん研究開発費(旧がん研究助成金)研究班を中心とする共同研究グループで、国立がん研究センター多施設臨床試験支援センターが研究を直接支援する研究班の集合体です。がんに対する標準治療の確立と進歩を目的として様々な研究活動(多施設共同臨床試験)を行っています。当科では血液腫瘍におけるJCOGの臨床試験に積極的に参加し、またそのプロトコール立案の一施設としても選ばれております。詳細につきましてはhttp://www.jcog.jpをご参照下さい。
  • W-JHS(西日本血液臨床研究グループ)臨床試験
     大阪大学、九州大学を中心とする西日本の施設を中心とした血液腫瘍のより良い治療法の開発を目的に設立された多施設共同臨床研究グループです。当科も2016年から参加し、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの疾患の病態解明と新しい治療法開発のための臨床研究に参加しています。
  • MTX-LPD試験
     関節リウマチに対しメトトレキサート(MTX)を用いると悪性リンパ腫を含むリンパ増殖性腫瘍(LPD)が出現することが知られています。当科では当初よりリウマチ膠原病内科と共同でこの病態の解明を行ってきました。それらを元に学会発表、論文報告など多数行っています。この病態の詳細は不明であり、またリンパ増殖性腫瘍出現後の関節リウマチなどの治療をどうするかも分かっていません。そこで当院および慶應義塾大学病院と共同で遺伝子を含む研究を開始いたしました。症例蓄積後解析を行い、この病態を解明したいと考えています。
  • 新規薬剤治験(臨床第1,2相試験)
     当科では多発性骨髄腫、急性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症など様々な血液疾患に対する新規薬剤の早期臨床試験(臨床第1・2相試験)を実施できる体制を構築し、積極的に実施行っております。血液疾患に対する新規治療薬承認に向けての貢献を行うとともに、患者さんには幅広い治療選択肢をご提供いたしております。詳細につきましては、埼玉医科大学総合医療センター倫理委員会HPをご参照頂くか、主治医にご確認下さい。
  • 後方視的臨床研究
     当科では多発性骨髄腫、急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、悪性リンパ腫などの血液腫瘍から、後天性血友病、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血などの自己免疫性疾患まで様々な血液疾患を対象として、病態解明とより良い治療法を開発するために、日常診療の中より得られたClinical Questionをもとに多くの後方視的臨床解析を行い、積極的に学会発表を行っております。それらの結果は、学術論文として発表することで、広く医学の発展に貢献できるように努力しております。

業績

英文論文・著書

2017年

Iriyama N, Tokuhira M, Takaku T, Sato E, Ishikawa M, Nakazato T, Sugimoto K, Fujita H, Fujioka I, Kizaki M, Komatsu N, Kawaguchi T: Incidences and outcomes of therapy-related chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors: surveillance of the CML Cooperative Study Group. Luek Res., 2017 Mar;54:55-58. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.003.

Tokuhira M, Tabayashi T, Tanaka Y, Takahashi Y, Kimura Y, Tomikawa T, Anan-Nemoto T, Momose S, Higashi M, Okuyama A, Watanabe R, Amano K, Tamaru JI, Kizaki M. The aggressive clinical courses of Hodgkin lymphoma primarily diagnosed as methotrexate-induced non-specific lymphoproliferative disorder in patients with rheumatoid arthritis./ Journal of Clinical and Experimental Hematopathology  56(2016) No3 p. 165-169  2017.3

Sagawa M, Ohguchi H, Harada T, Samur MK, Tai YT, Munshi NC, Kizaki M, Hideshima T, Anderson KC: Ribonucleotide Reductase Catalytic Subunit M1 (RRM1) as a Novel Therapeutic Target in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2017 Apr 25. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0263. [Epub ahead of print]

Ohguchi H, Harada T, Sagawa M, Kikuchi S, Tai YT, Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC: KDM6B modulates MAPK pathway mediating multiple myeloma cell growth and survival. Leukemia. 2017 May 10. doi: 10.1038/leu.2017.141. [Epub ahead of print]

Harada T, Ohguchi H, Grondin Y, Kikuchi S, Sagawa M, Tai YT, Mazitschek R, Hideshima T, Anderson KC: HDAC3 regulates DNMT1 expression in multiple myeloma: therapeutic implications. Leukemia. 2017 May 11. doi: 10.1038/leu.2017.144. [Epub ahead of print]

2016年

Higashi M, Tokuhira M, Fujino T, Yamashita T, Abe K, Arai E, Kizaki M, Tamaru J: Loss of HLA-DR expression is related to tumor microenvironment and predicts adverse outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia and Lymphoma, 57 (1): 161-166, 2016.

Kizaki M (ed): Molecular pathogenesis and treatment of chronic myelogenous leukemia. Springer Japan, Tokyo, 2016.

Kizaki M and Tabayashi T: The role of intracellular signaling pathways in the pathogenesis of multiple myeloma and novel therapeutic approach. J Clin Exp Hematop, 56:20-27, 2016.

Kizaki M: The molecular basis of arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia (APL). Takanori Ueda (ed) Chemotherapy for leukemia: novel drugs and treatment. Springer (in press)

Watanabe R, Tabayashi T, Tomikawa T, Sagawa M, Anan-Nemoto T, Kimura Y, Takahashi Y, Tokuhira M, Otaki S, Oi H, Sawano M, Sugiyama S and Kizaki M: Successful early romiplostim use in a case of severe immune thrombocytopenia with critical carotid arterial injury. Int J Hematol., 105: 100-103, 2016.

2015年

Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida, Kizaki M: Lipopolisaccharide-induced CXCL10 mRNA and six stimulant-mRNA combinations in whole blood: Novel  biomarkers for bortezomib responses obtained from a prospective multicenter observation trial for patients with multiple myeloma. PLoS One 2015 Jun  26;10(6):e0128662. doi: 10.1371/journal.pone.0128662. eCollection 2015.

Che XF, Zheng C, Ikeda R, Yamamoto M, Furukawa T, Akiyama S, Qu N, Hirota A, Moriya S, Kizaki M, Itoh M, Miyazawa K: Tat-conjugated synthetic peptide targeting of the binding region of surviving with XIAP induces rapid non-apoptotic cell death in ATL cells.

Sagawa M, Tabayashi T, Kimura Y, Tomikawa T, Nemoto T, Watanabe R, Tokuhira M, Ri M, Hashimoto Y, Iida S, Kizaki M: TM-233, a novel analog of 1’-acetoxychavicol acetate (ACA), induces cell death in myeloma cells by inhibiting both JAK/STAT and proteasome activities. Cancer Science 106 (4): 438-446, 2015.

Misawa T, Aoyama H, Hashimoto Y, Dodo K, Sagawa M, Kizaki M: Structure-activity relationships of benzhydrol derivatives based on 1’-acetoxychavicol acetate (ACA) against multiple myeloma cell-growth inhibition via inactivation of NF-κB pathway. Bioorganic & Medicinal Chemistry,23 (9): 2241-2246, 2015.

M, Gorgun G, Cirstea D, Cottini F, Jakubikova J, Tai YT, Chauhan D, Richardson PG, Munshi N, Ando K, Utsugi T, Hideshima T, Anderson KC. : Combination of a Selective HSP90α/β Inhibitor and a RAS-RAF-MEK-ERK Signaling Pathway Inhibitor Triggers Synergistic Cytotoxicity in Multiple Myeloma Cells.
Suzuki R, Kikuchi S, Harada T, Mimura N, Minami J, Ohguchi H, Yoshida Y, Sagawa PLoS One. 2015 Dec 2;10(12):e0143847. doi: 10.1371/journal.pone.0143847. eCollection 2015.

2014年

Kimura T, Nakazato T, Kizaki M: A naphthoquinon compound, shikonin, rapidly induces cell death of human multiple myeloma cells via production of reactive oxygen species. International Journal of Myeloma 4: 13-20, 2014.

Tokuhira M, Kimura Y, Takahashi Y, Anan T, Sagawa M, Tomikawa T, Sakai R, Okuyama A, Amano K, Higashi M, Tamaru J, Mori S, Tabayashi T, Watanabe R, Kizaki M: Therapy-related myeloid neoplasm in methotrexate-associated lymphoproliferative disease in a rheumatoid arthritis patient. Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 54 (2): 137-141, 2014.

Nakazato T, Sagawa M, Kizaki M: Triptolide induces apoptotic cell death of multiple myeloma cells via transcriptional repression of Mcl-1. International Journal of Oncology, 44: 1131-1138, 2014.

Sadahira K, Sagawa M, Nakazato T, Uchida H, Ikeda Y, Okamoto S, Nakajima H, Kizaki M: Gossypol induces apoptosis in multiple myeloma cells via inhibition of  IL-6 signaling with Bcl-2 dephosphorylation and Mcl-1 downregulation. International Journal of Oncology 45(6): 2278-2286, 2014.

2013年

Nishiyama-Fujita Y, Shimizu T, Sagawa M, Uchida H and Kizaki M: The role of TC-PTP (PTPN2) in modulating sensitivity to imatinib and interferon-a in CML cell line, KT-1 cells. Leukemia Research 37 (9):1150-1155, 2013.

Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, Kizaki M: Phytohemagglutinin-induced IL2 mRNA in whole blood can predict bortezomib-induced peripheral neuropathy for multiple myeloma patients. Blood Cancer Journal 2013 Oct 4;3:e150. doi: 10.1038/bcj.2013.47.

Watanabe R, Tokuhira M, Kizaki M: Current approaches for the treatment of multiple myeloma. International Journal of Hematology 97: 333-344, 2013.

Kizaki M: Guest editorial: basic and clinical updates in multiple myeloma. International Journal of Hematology 97: 304-305, 2013.

2012年

Tokuhira M, Watanabe R, Nemoto T, Sagawa M, Tomikawa T, Tamaru J, Itoyama S, Nagasawa H, Amano K, Kameda H, Takeuchi T, Mori S and Kizaki M: Clinicopathological analyses in patients with other iatrogenic immunodeficiency- associated lymphoproliferative diseases and rheumatoid arthritis. Leukemia and  Lymphoma 53 (4): 616-623. 2012.

Iriuchishima H, Takubo K, Miyakawa Y, Miyauchi Y, Fujita N, Miyamoto T, Kizaki M, Nojima Y and Suda T: In vivo behavior of multiple myeloma cells and their niche in immunodeficient mice.PLoS ONE 7 (2): e30557. 2012

Hoshi Y, Imaizumi M, Sato A, Rikiishi T, Sugawara A, Kizaki M and Tsuchiya S: UF-1, a mutant PML-RARα human acute promyelocytic leukemia cell line, exhibits different maturation pattern in response to all-trans retinoic acid or RARα synthetic retinoid. The Japanese Journal of Pediatric Hematology/ Oncology 49: 24-30, 2012.

2011年

Sagawa M, Shimizu T, Fukushima N, Kinoshita Y, Ohizumi I, Xian M, Nishiyama-Fujita Y, Chizuka A, Nakaya A, Sadahira K, Ikeda Y, Okabe H and Kizaki M: A new disulfide-linked dimmer of a single-chain antibody fragment against human CD47 induces apoptosis in lymphoid malignant cells in vitro and in vivo via the HIF-1α pathway: A possible new agent for B-CLL. Cancer Science, 102 (6): 1208-1215, 2011.

Nakaya A, Sagawa M, Muto A, Uchida H, Ikeda Y and Kizaki M: The gold compound auranofin induces apoptosis of human multiple myeloma cells through both down-regulation of STAT3 and inhibition of NF-κB activity. Leukemia Research, 35 (2): 243-249, 2011.

Tauchi T, Kizaki M, Okamoto S, Tanaka H, Tanimoto M, Inokuchi K, Murayama T, Saburi Y, Hino M, Tsudo M, Shimomura T, Isobe Y, Oshimi K, Dan K, Ohyashiki K, Ikeda Y and the TARGET investigators. Seven-year follow-up of patients receiving imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia by the TARGET system. Leukemia Research 35 (5): 585-590, 2011.

Tokuhira M, Watanabe R, Nemoto T, Hanzawa K, Sagawa M, Tomikawa T, Mori S and Kizaki M: Successful treatment of bortezomib with modified schedules up to weekly administration for the patients with refractory/resistance multiple myeloma. Leukemia Research, 35 (5): 591-597, 2011.

Tokuhira M, Sagawa M, Watanabe R, Nemoto T, Hanzawa K, Tomikawa T, Mori S and Kizaki M: Management of deferasirox for hematological disorders in two-year experience. International Journal of Clinical Medicine, 2: 224-230, 2011.

Tsukada Y, Yokoyama K, Ishida A, Handa M, Mori T, Kizaki M and Okamoto S:  Erythroid crisis caused by parvovirus B19 transmitted via red blood cell transfusion. Internal Medicine 50: 2379-2382, 2011.

Kizaki M and Sagawa S: Mylabris Phalerata (Chinese Blister Beetle) on hematological malignancies. W.C.S. Chor (ed.) In Evidence-based Anticancer Complementary and Alternative Medicine. Springer Science, pp367-380, 2011.

Tozawa K, Sagawa M and Kizaki M: Quinone methide tripterine, celastrol, induces apoptosis in human multiple myeloma cells via NF-κB pathway. International Journal of Oncology 39: 1117-1122, 2011.

2010年

Hanzawa K, Momose S, Higashi M, Tokuhira M, Watanabe R, Kajino K, Hino O, Itoyama S, Kizaki M, and Tamaru J. Y-Box binding protein-1 expression in diffuse large B-cell lymphoma: an impact on prognosis in Rituximab era. Leukemia and Lymphoma 51(11): 2054-2062, 2010

Yaguchi T, Imaeda H, Kizaki M, Hosoe N, Suzuki H, Ogata H, Iwao Y, Kameyama K, Ikeda Y, Hibi T: Partial regression of duodenal lesions of intestinal follicular lymphoma after antibiotic treatment. Digestive Endoscopy 22(4): 316-318, 2010.

2009年

Kuramori C, Azuma M, Kume K, Kaneko Y, Inoue A, Yamaguchi Y, Kabe Y, Hosoya T, Kizaki M, Suematsu M, Handa H: Capsaicin inhibits the mitochondrial function of prohibitin 2 and induces apoptosis. Biochemical and Biophysical Research Communications 379 (2): 519-525, 2009.

Tokuhira M, Hanzawa K, Watanabe R, Sekiguchi Y, Nemoto T, Toyozumi Y, Tamaru J, Itoyama S, Suzuki K, Kameda H, Mori S and Kizaki M: Co-existence of acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia and Epstein-Barr virus-associated T-cell lymphoproliferative disorder in a patient with rheumatoid arthritis: a case report Journal of Hematology Oncology 2009, 2: 27. doi:10.1186/1756-8722-2-27 www.jhoonline.org/content/2/1/27

2008年

Iguchi T, Noguchi-Yachide T, Hashimoto Y, Nakazato S, Sagawa M, Ikeda Y and Kizaki M: Novel tubulin-polymerization inhibitor derived thalidomide directly induces apoptosis of human multiple myeloma cells: possible anti-myeloma mechanism of thalidomide. International Journal of Molecular Medicine 21 (2): 163-168, 2008.

Kizaki M: Biological significance of myeloperoxidase (MPO) on green tea component, EGCG-induced apoptosis: its therapeutic potential for myeloid leukemia. Targeted Oncology 3 (1): 45-50, 2008.

Yamato K, Yamada T, Kizaki M, Ui-Tei K, Natori Y, Fujino M, Nishihara T, Ikeda Y, Nasu Y, Saigo K, Yoshinouchi M: New highly potent and specific E6 and E7 siRNAs for treatment of HPV16-positive cervical cancer. Cancer Gene Therapy, 15 (3): 140-153, 2008.

Kizaki M, Hashimoto Y: New tubulin-polymerization inhibitor derived from thalidomide: implications for anti-myeloma effect. Current Medical Chemistry 15 (8): 754-765, 2008.

Uchida H, Inokuchi K, Watanabe R, Tokuhira M and Kizaki M: New therapeutic approaches to acute myeloid leukemia (AML). Expert Opinion on Drug Discovery 3 (6): 689-706, 2008.

Tokuhira M, Iizuka A, Watanabe R, Sekiguchi N, Sato N, Chien CK, Sekiguchi Y, Nemoto T, Hanzawa K, Tamaru J, Itoyama S, Suzuki H, Takeuchi T, Mori S and Kizaki M: Severe degeneration of multiple organs mediated by chronic active Epstein-Barr virus infection with infected T-cell expansion. International Journal of Hematology 87 (5): 520-526, 2008.

Sagawa M, Nakazato T, Uchida H, Ikeda Y and Kizaki M: Cantharidin, a derivative of blister beatles, induces apoptosis in human multiple myeloma cells via inhibition of JAK/STAT pathway. Cancer Science 99 (9): 1820-1826, 2008.

Kanda Y, Okamoto S, Tauchi T, Kizaki M, Inokuchi K, Yabe M, Yokoyama K, Ito Y, Kimura Y, Higashihara M, Bessho M, Ando K, Chiba S, Kurokawa M, Oshimi K, Dan K, Oyashiki K, Ikega Y for the Tokyo STI Study Group: Multicenter prospective trial evaluating the tolerability of imatinib for Japanese patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase: Dose body weight matter? American Journal of Hematology 83 (11): 835-839, 2008.

Kizaki M, Okamoto S, Tauchi T, Tanaka H, Yanimoto M, Inokuchi K, Murayama T, Saburi Y, Hino M, Tsudo M, Shimomura T, Isobe Y and the TARGET Investigators: Current and future perspectives TARGET system: The registration system for Glivec established by the JSH. International Journal of Hematology, 88 (4): 409-417, 2008.

Misawa T, Aoyama H, Furuyama T, Dodo K, Sagawa M, Miyachi H, Kizaki M and Hashimoto Y: Structural development of benzhydrol-type 1’-acetoxychavicol acetate (ACA) analogs as human leukemia cell-growth inhibitors based on QSAR analysis. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 56 (10): 1490-1495, 2008.

Kawana H, Asanami S, Kimura A, Kinno R, Morikawa A, Sugiyama K, Ikeda E, Kizaki M and Nakagawa T: Malignant tumor of the maxillary sinus detected following a complication with dental implants. Journal of Dental Implantology 24 (1): 43-47,2008.

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