研究内容
研究紹介
血液内科では、血液造血器腫瘍（特に急性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫）に対する基礎研究・臨床研究を積極的に行っております。それらの成果をもとに数々の原著論文、学会での報告を行ってきました。以下にその詳細を紹介させて頂きます。
基礎研究
当科では、BSL-1レベルの専用研究室、BSL-2レベルの研究室（病理部研究室）および共同利用研究施設にて、実験助手1名とともに白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を中心にした造血器腫瘍性疾患の分子病態解明とそれらを基盤とした新しい治療法の開発を研究テーマに臨床応用を目指した基礎研究を行っています。
1. 細胞周期関連因子を標的とした悪性リンパ腫に対する新規治療法の開発
濾胞性リンパ腫（Follicular lymphoma: FL）をはじめとする悪性リンパ腫全般における細胞周期関連因子cyclin D3の生物学的意義を明らかにするとともに、Cyclin D3を標的とした新たなFLに対する分子標的療法開発のための基盤研究を行っています。
2. CD38を介する骨髄微小環境との相互作用を基盤とする多発性骨髄腫の新規治療法開発
最近注目されているCD38分子の多くの機能を有していますが、CD38は細胞間の接着/ホーミングに関する受容体としての機能を有することも明らかにされているために、CD38を介する骨髄種細胞と骨髄微小環境の生物学的相互作用に基づく生体侵襲の少ない新たな多発性骨髄腫に対する治療法開発を行なっています。
3. 活性酸素（ROS）を介する間葉系幹細胞制御に基づく多発性骨髄腫の新たな治療法の開発
活性酸素（Reactive oxygen species: ROS）を介する骨髄腫細胞および骨髄微小環境としての間葉系幹細胞を標的にした生体侵襲の少ない新たな治療理念を確立することを目的とした研究を推進しています。免疫チュックポイント阻害薬や細胞周期チェックポイント阻害を行うWEE-1に注目し、ROSによるWEE-1の発現制御と細胞死誘導効果の関連を中心に研究を進めています。
4. 造血器腫瘍幹細胞/前駆細胞の同定とそれらを標的とした新たな治療法の開発
造血器幹細胞/前駆細胞を標的にするような低分子化合物や生理活性物質の同定と、それらの分子作用機構の詳細を明らかにし、マウスモデルを用いて造血幹細胞/前駆細胞を標的とした革新的な造血器腫瘍の治療理念を確立するための研究を推進しています。
5. 間葉系幹細胞の生物学的特性を基盤とした生体侵襲の少ない新たな多発性骨髄腫治療戦略の開発
組織幹細胞である間葉系幹細胞は、骨や軟骨などへの多分化能を有し多発性骨髄腫の新たな治療標的として肝要と考え、それらを標的としたROSを介した生体侵襲の少ない新たな治療理念を確立するための研究を行っています。
6. 白血病幹細胞に対するRibonucleotide reductaseを標的とした治療法の開発
DNA修復機構に関連するRibonucleotide Reductase（RR）large subunit（M1）およびRR small subunit（M2）阻害薬などによる急性骨髄性白血病（AML）の治癒に導くことが可能な新規治療薬の開発に関する研究を推進しています。
臨床研究
血液内科では下記の通り、数多くの臨床研究を行っております。
1. 造血器腫瘍データベースの構築による分子病態の解明
病理学教室と共同で、当科が有する豊富な造血器腫瘍症例の詳細なデータベースを構築し、臨床病理学的な病態解析研究を推進する。その上で日常診療の中から提出されたClinical Questionを解決するための臨床研究を促進するための取り組みを行なっています。
2. 後方視的臨床研究
血液内科では造血器腫瘍から、後天性血友病、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血などの自己免疫性疾患まで様々な血液疾患を対象として、病態解明とより良い治療法を開発するために、日常診療の中より得られたClinical Questionをもとに多くの後方視的臨床解析を行い、積極的に学会発表を行っています。それらの結果は、学術論文として発表することで、広く医学の発展に貢献できるように努力しています。その際には、血液内科で構築している造血器腫瘍データベースを積極的に活用しています。
3. 症例報告の推奨
珍しい症例や示唆に富む症例に関しては、毎週のカンファレンス等で徹底的に議論を行い、初期臨床研修医や専攻医、時にはローテートしている医学部学生に国内外の学会において症例報告させるような指導をいたしております。
4. 全国規模の臨床試験への参加
1）JALSG（日本成人白血病治療共同研究グループ）臨床試験
JALSG（日本成人白血病治療共同研究グループ）は1987年に設立された多施設による白血病臨床研究グループです。より良い診断・治療法を開発し、白血病など造血器腫瘍の治癒率ならびに治療の質を向上させることを目指しています。2014年2月現在、国内229施設が参加しており、多くの医師、研究者、医療従事者らが参加・協力しています。当科でも積極的に参加しております。詳細につきましてはhttp://www.jalsg.jpをご参照下さい。
2）JCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）臨床試験
JCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）とは、国立がん研究センターがん研究開発費（旧がん研究助成金）研究班を中心とする共同研究グループで、国立がん研究センター多施設臨床試験支援センターが研究を直接支援する研究班の集合体です。がんに対する標準治療の確立と進歩を目的として様々な研究活動（多施設共同臨床試験）を行っています。当科では血液腫瘍におけるJCOGの臨床試験に積極的に参加し、またそのプロトコール立案の一施設としても選ばれております。詳細につきましてはhttp://www.jcog.jpをご参照下さい。
3）W-JHS（西日本血液臨床研究グループ）臨床試験
大阪大学、九州大学を中心とする西日本の施設を中心とした血液腫瘍のより良い治療法の開発を目的に設立された多施設共同臨床研究グループです。当科も2016年から参加し、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの疾患の病態解明と新しい治療法開発のための臨床研究に参加しています。
4）KSGCT（関東造血幹細胞移植共同研究グループ）
関東周辺の造血幹細胞移植実施施設が集まって1995年に設立された臨床研究グループです。2020年現在は27施設が参加し、年に3回の定例会やメーリングリストでの議論などを介して造血幹細胞移植診療の向上のために活発に活動しています。私どもも積極的に参加し、患者さんの生活の質（Quality of life）を含めた移植成績の改善、そして次世代の移植医療を担う若手医師の育成活動に協力しています。
5）日本血液学会（JSH）登録事業
学会主導の疾患登録事業と、これらにより集積された全国規模での臨床データをもとにした我が国独自の情報を発信しています。これまでに慢性骨髄性白血病（CML）の登録事業である新TARGET試験では中心施設として論文発表などを行っています。さらに、多発性骨髄腫や骨髄増殖性腫瘍、さらに最近ではCOVID-19感染血液疾患の登録事業に参加し、我が国の血液学の発展に寄与しています。
5. 早期臨床試験（治験）への積極的な参加（臨床第1,2相試験）
血液内科では多発性骨髄腫、急性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症など様々な血液疾患に対する新規薬剤の早期臨床試験（臨床第1・2相試験）を実施できる体制を構築し、積極的に実施行っております。血液疾患に対する新規治療薬承認に向けての貢献を行うとともに、患者さんには幅広い治療選択肢をご提供いたしております。詳細につきましては、埼玉医科大学総合医療センター倫理委員会HPをご参照頂くか、主治医にご確認下さい。
業績
英文論文（2018年以降）
2022年
Tanaka Y, Momose S, Takayanagi N, Tabayashi T, Tokuhira M, Tamaru J, Kizaki M: Rapid deterioration of intravascular large B-cell lymphoma with mass formation in the trigeminal nerve and multiple organ infiltration: An autopsy case report. Journal of Clinical and Experimental Hematopathology.62 (1): 41-45, 2022.
Higashi M, Momose S, Takayanagi N, Tanaka Y, Anan T, Yamashita T, Kikuchi J, Tokuhira M, Kizaki M, Tamaru J: CD24 surrogates “immune cold” phenotype in diffuse large B-cell lymphoma. Journal of Pathology Clinical Research. 2022 Mar 14. doi: 10.1002/cjp2.266. Online ahead of print. PMID: 35289116
Kobayashi D, Watanabe R, Sagawa M, Yamamoto M, Kizaki M: Effects of moderate intensity aerobic exercise on T and NK cells in patients with hematological malignancies who have low physical activity. Journal of Saitama Medical University. in press.
Tanaka Y, Anan T, Tabayashi T, Tokuhira M, Momose S, Tamaru J, Kizaki M: Successful treatment with hematopoietic stem cell transplantation for systemic Epstein-Barr virus-positive T-cell lymphoma in an adult patient with chronic myeloid leukemia receiving a tyrosine kinase inhibitor. Journal of Saitama Medical University, in press.
Yoshida C, Kondo T, Ito T, Kizaki K, Yamamoto K, Miyamoto T, Morita Y, Eto T, Katsuoka Y, Takezako N, Uoshima N, Imada K, Ando J, Komeno T, Mori K, Ishikawa Y, Satake A, Watanabe J, Kawakami Y, Morita T, Taneike I, Nakayama M, Duan Y, Guijarro BD, Delgado A, Llamas C, Kiyoi H: Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients with AML in Japan who were ineligible for first-line intensive chemotherapy. International Journal of Hematology, in press.
2021年
Jang JH, Tomiyama Y, Miyazaki K, Nagafuji K, Usuki K, Uoshima N, Fujisaki T, Kosugi H, Matsumura I, Sasaki K, Kizaki M, Sawa M, Hidaka M, Kobayashi N, Ichikawa S, Yonemura Y, Enokitani K, Matsuda A, Ozawa K, Mitani K, Lee JW, Nakao S: Efficacy and safety of romiplostim in aplastic anemia refractory to immunosuppressive therapy: a phase 2/3, multicenter, open-label study. British Journal of Haematology, 192: 190-199, 2021.
Hosono N, Yokoyama H, Aotsuka N, Ando K, Iida H, Ishikawa T, Usuki K, Onozawa M, Kizaki M, Kubo K, Kuroda J, Kobayashi Y, Shimizu T, Chiba S, Nara M, Hata T, Hidaka M, Fujiwara S, Maeda Y, Morita Y, Kusano M, Qiaoyang, Lu, Miyawaki S, Berrak E, Hasabou N, Naoe T: Gilteritinib versus chemotherapy in Japanese patients with FLT3-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia. International Journal of Clinical Oncology, 26: 2131-2141, 2021.
Nakamura N, Maruyama D, Machida R, Ichinohe T, Takayama N, Ohba R, Ohmachi K, Imaizumi Y, Tokunaga M, Katsuya H, Yoshida I, Sunami K, Kurosawa M, Kubota N, Morimoto H, Kobayashi M, Kato H, Kameoka Y, Kagami Y, Kizaki M, Takeuchi K, Munakata W, Iida S, Nagai H: Single response assessment of transplant-ineligible multiple myeloma: a supplementary analysis of JCOG1105 (JCOG1105S1). Japanese Journal of Clinical Oncology 51 (7): 1059- 1066, 2021.
Yasui H, Kobayashi M, Sato K, Kondoh K, Ishida T, Kaito Y, Tamura H, Handa H, Tsukune Y, Sasaki M, Komatsu N, Tanaka N, Tanaka J, Kizaki M, Kawamata T, Makiyama J, Yokoyama K, Imoto S, Tojo A, Imai Y: Circulating cell-free DNA in the peripheral blood plasma of patients is an informative biomarker for multiple myeloma relapse. International Journal of Clinical Oncology, 26 (11): 2142-2150, 2021.
Takayanagi N, Momose S, Kikuchi J, Tanaka Y, Anan T, Yamashita T, Higashi M, Tokuhira M, Kizaki M, Tamaru J: Fluorescent nanoparticle-mediated semiquantitative MYC protein expression analysis in morphologically diffuse large B-cell lymphoma. Pathology International, 71(9):594-603, 2021.
Hosen N, Yoshihara S, Takamatsu H, Ri M, Nagata Y, Kosugi H, Shimomura Y, Hanamura I, Fuji S, Minauchi K, Kuroda J, Suzuki R, Nishimura N, Uoshima N, Nakamae H, Kawano Y, Mizuno I, Gomyo H, Suzuki K, Ozaki S, Nakamura S, Imai Y, Kizaki M, Negoro E, Handa H, Iida S: Expression of activated integrin-β7 in multiple myeloma patients. International Journal of Hematology, 114 (1): 3-7, 2021.
Higashi M, Kikuchi J, Murakami C, Takayanagi N, Momose S, Kizaki M, Tamaru J: Better method for detection of CD30: immunohistochemistry or flow cytometry? Journal of Clinical and Experimental Hematopathology, 61 (4): 221-223, 2021.
Ueda Y, Usuki K, Fujita J, Matsumura I, Aotsuka N, Sekiguchi N, Nakazato T, Iwasaki H, Takahara-Mastubara M, Sugimoto S, Goto M, Naoe T, Kizaki M, Miyazaki Y, Akashi K: Phase 1/2 study evaluating the safety and efficacy of DSP-7888 dosing emulsion in myelodysplastic syndromes. Cancer Science, 021 Dec 21. doi: 10.1111/cas.15245. Online ahead of print. PMID: 34932235
2020年
Tokuhira M, Tanaka Y, Takahashi Y, Kimura Y, Tomikawa T, Anan T, Watanabe J, Sagawa M, Higashi M, Momose S, Amano K, Tabayashi T, Nakaseko R, Tamaru J, Kizaki M: The clinical impact of absolute lymphocyte count in patients with methotrexate-associated lymphoproliferative disorders. Journal of Clinical and Experimental Hematopathology, 60 (2): 41-50, 2020.
Tanaka Y, Momose S, Tabayashi T, Yamashita T, Sawada K, Higashi M, Sagawa M, Tokuhira M, Rosenwald A, Kizaki M, Tamaru J: Abemaciclib, a CDK4/6 inhibitors, exerts preclinical activity against aggressive germ center derived B-cell lymphomas. Cancer Science 112 (2): 749-759, 2020.
Sakurai M, Okamoto S, Matsumura I, Murakami S, Takizawa M, Waki M, Hirano D, Watanabe-Nakaseko R, Kobayashi N, Iino M, Mitsui H, Ishikawa Y, Takahashi N, Kawaguchi T, Suzuki R, Yamamoto K, Kizaki M, Ohnishi K, Naoe T, Akashi K and the new TARGET investigators: Treatment outcomes of chronic-phase chronic myeloid leukemia with resistance and/or intolerance to a 1st-line tyrosine kinase inhibitor in Japan: The results of the New TARGET study 2nd-line. International Journal of Hematology, 111 (6): 812-825, 2020.
Yamashita T, Higashi M, Momose S, Adachi A, Watanabe T, Tanaka Y, Tokuhira M, Kizaki M, Tamaru J: Decreased MYC-associated factor X (MAX) is a new potential biomarker for adverse prognosis in anaplastic large cell lymphoma. Scientific Reports 2020 Jun 25; 10 (1): 10391. doi: 10.1038/s41598-020-67500-w.
Takezako N, Kosugi H, Matsumoto M, Iida S, Ishikawa T, Kondo Y, Ando K, Miki H, Matsumura I, Sunami K, Teshima T, Iwasaki H, Onishi Y, Kizaki M, Izutsu K, Maruyama D, Tobinai K, Ghori R, Faooqui M, Liao J, Marinello P, Matsuda K, Koh Y, Shimamoto T, Suzuki K: Pembrolizumab plus lenalidomide and dexamethasone in treatment-naïve multiple myeloma (KEYNOTE-185): subgroup analysis in Japanese patients. International Journal of Hematology, 112 (5): 640-649, 2020.
Sato E, Iriyama N, Tokuhira M, Takaku T, Ishikawa M, Nakazato T, Sugimoto K, Fujita H, Kimura Y, Fujioka I, Asou N, Komatsu N, Kizaki M, Hatta Y, Kawaguchi T: The EUTOS long-term survival score predicts disease-specific mortality and molecular responses among patients with chronic myeloid leukemia in practise based cohort. Cancer Medicine 9 (23): 8931-8939, 2020.
Ono T, Takahashi N, Kizaki M, Kawaguchi T, Suzuki R, Yamamoto K, Ohnishi K, Naoe T, Matsumura I: Prognostic effect of comorbidities at diagnosis in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib or a second-generation tyrosine kinase inhibitor. Cancer Science 2020; 111 (10): 3714-3725.
Yamamoto J, Suwa T, Murase Y, Tateno S, Mizutome H, Asatsuma-Okumura T, Shimizu N, Kishi T, Momose S, Kizaki M, Ito T, Yamaguchi Y and Handa H: ARID2 is a pomalidomide-dependent CRL4CRBN substrate critical for the survival of lenalidomide-resistant multiple myeloma cells. Nature Chemical Biology 16 (11): 1208-1217, 2020.
Kobayashi D, Watanabe R, Yamamoto M, Kizaki M: Efficacy of physical exercise using the balance board game on physical and psychological function in patients with hematological malignancies confined to a bioclean room. Physical Therapy Research 2020; 23 (2): 172-179.
Shimoda K, Takahashi N, Kirito K, Iriyama N, Kawaguchi T, Kizaki M: JSH Practical Guidelines for Hematological Malignancies, 2018: I. Leukemia-4. Chronic myelogenous leukemia (CML)/myeloproliferative neoplasms (MPN). International Journal of Hematology 112 (3): 268-291, 2020.
Naganuma K, Chan A, Zhang Y, Lewis N, Xiao W, Roshal M, Dogan A, Kizaki M, Ho C, Yabe M: Molecular genetic analysis with flow cytometry sorting identifies angioimmunoblastic T-cell lymphoma and concomitant de novo myelodysplastic syndrome arising from the same hematopoietic progenitor. Journal of Hematology, 9 (4): 140-146, 2020.
2019年
Yamashita T, Higashi M, Kawano R, Momose S, Tokuhira M, Kizaki M, Tamaru J. Anaplastic large cell lymphoma with TP63 rearrangement: a dismal prognosis. Pathology International, 69 (3): 155-159, 2019.
Kizaki M. Molecular pathogenesis of leukemia and leukemic stem cells (LSCs). International Journal of Hematology. 109 (1): 3-4, 2019.
Kizaki M, Takahashi N, Iriyama N, Okamoto S, Ono T, Usui N, Inokuchi K, Nakaseko C, Kurokawa M, Sumi M, Nakamura F, Kawaguchi T, Suzuki R, Yamamoto K, Ohnishi K, Matsumura I, Naoe T, and the New TARGET investigators. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia over a 5-year period: results from the Japanese registry obtained by the New TARGET system. International Journal of Hematology, 109 (4): 426-439, 2019.
Tokuhira M, Saito S, Suzuki K, Higashi M, Momose S, Shimizu T, Mori T, Kimura Y, Amano K, Okamoto S, Takeuchi T, Tamaru JI, Kizaki M: Clinicopathological features of clinical methotrexate-related lymphoproliferative disorders (c-MTX-LPD). Leukemia and Lymphoma, 2019; 60 (10): 2508-2515.
Iriyama N, Tokuhira M, Sato E, Sugimoto K, Takaku T, Ishikawa M, Nakazato T, Fujita H, Kimura Y, Fujioka I, Asou N, Komatsu N, Kizaki M, Hatta Y, Kawaguchi T. Smoking influences the outcomes of patients receiving tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia in the chronic phase: A retrospective analysis. Hematological Oncology, 2019; 37 (3): 323-325.
Tokuhira M, Tamaru J, Kizaki M. Clinical management for other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorder. Journal of Clinical Experimental Hematopathology 59 (2): 72-92, 2019.
Ishikawa M, Iriyama N, Tokuhira M, Takaku T, Sato E, Sugimoto KJ, Nakazato T, Fujita H, Kimura Y, Fujioka I, Komatsu N, Asou N, Kizaki M, Hatta Y, Kawaguchi T. Potential role for second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia harboring additional clonal chromosome abnormalities: a retrospective CML Cooperative Study Group analysis. Oncology Report, 42 (6): 2836-2843, 2019.
Kurita D, Miyoshi H, Ichikawa A, Kato K, Imaizumi Y, Seki R, Sato K, Sasaki Y, Kawamoto K, Shimono J, Yamada K, Muto R, Kizaki M, Nagafuji K, Tamaru J, Tokuhira, Ohshima K. Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders in patients with rheumatoid arthritis clinicopathologic features and prognostic factors. American Journal of Surgical Pathology, 43 (7): 869-884, 2019.
Usmani SZ, Schjesvold F, Oriol A, Karlin L, Cavo M, Rifkin RM, Yimer HA, LeBlanc R, Takezako N, McCroskey RD, Lim ABM, Suzuki K, Kosugi H, Grigoriadis G, Avivi I, Facon T, Jagannath S, Lonial S, Ghori RU, Farooqui MZH, Marinello P, San-Miguel J; KEYNOTE-185 Investigators: Pembrolizumab plus lenalidomide and dexamethasone for patients with treatment-naive multiple myeloma (KEYNOTE-185): A randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology, 6 (9): e448-e458, 2019.
2018年
Tokuhira M, Saito S, Okuyama A, Suzuki K, Higashi M, Momose S, Shimizu T, Mori T, Anan-Nemoto T, Amano K, Okamoto S, Takeuchi T, Tamaru JI, Kizaki M: Clinicopathologic investigation of methotrexate-induced lymphoproliferative disorders, with a focus on regression. Leukemia and Lymphoma, 59 (5): 1143-1152, 2018.
Sato E, Iriyama N, Tokuhira M, Takaku T, Ishikawa M, Nakazato T, Sugimoto K, Fujita H, Fujioka I, Asou N, Komatsu N, Kizaki M, Hatta Y, Kawaguchi T: Introduction of second-generation tyrosine kinase inhibitors may reduce the prognostic impact of high-risk patients, according to the European Treatment and Outcome Study (EUTOS) score. Leukemia and Lymphoma, 59 (5): 1105-1112, 2018.
Tokuhira M, Kimura Y, Sugimoto K, Nakazato T, Ishikawa M, Fujioka, Takaku T, Iriyama N, Sato E, Fujita H, Hatta Y, Komatsu N, Asou N, Kizaki M, Kawaguchi T: Efficacy and safety of nilotinib therapy in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Medical Oncology, 2018 FEB 13; 35 (3):38. doi.10.1007/s12032-018-1093-8.
Nakazato T, Iriyama N, Tokuhira M, Ishikawa M, Sato E, Takaku T, Sugimoto K, Fujita H, Fujioka I, Kimura Y, Aisa Y, Iwanaga E, Asou N, Kizaki M, Hatta Y, Komatsu N, Kawaguchi T: Incidence and outcome of second malignancies in patients with chronic myeloid leukemia during treatment with tyrosine kinase inhibitors. Medical Oncology, 2018 May 30;35(7):99. doi: 10.1007/s12032-018- 1159-7.
Fujioka I, Takaku T, Iriyama N, Tokuhira M, Kimura Y, Sato E, Ishikawa M, Nakazato T, Sugimoto KJ, Fujita H, Asou N, Kizaki M, Hatta Y, Komatsu N, Kawaguchi T. Features of vascular adverse events in Japanese patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a retrospective study of the CML Cooperative Study Group database. Annals of Hematology 97 (11): 2081-2088, 2018.
Iriyama N, Sugimoto KJ, Sato E, Takaku T, Tokuhira M, Nakazato T, Ishikawa M, Fujita H, Fujioka I, Kimura Y, Asou N, Kizaki M, Komatsu N, Hatta Y, Kawaguchi T. Comparison of the clinical outcomes of nilotinib and dasatinib therapies in newly diagnosed patients in the chronic phase of chronic myeloid leukemia: a retrospective analysis. Medical Oncology 2018 Sep 7;35(11):142. doi: 10.1007/s12032-018-1203-7.
2022年2月末現在
